Cyclin-dependent kinase (CDK) เป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทหลายอย่างรวมถึงการควบคุมการเจริญของเซลล์ แบ่งเป็นชนิดต่าง ๆ ไม่น้อยกว่า 20 ชนิด (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4,...) CDK โดยลำพัง (monomeric form) ไม่มีฤทธิ์ จะมีฤทธิ์เมื่อจับกับ cyclin (regulatory subunit) เกิดเป็น heterodimeric complex ซึ่ง cyclin มีหลายชนิดเช่นเดียวกัน (cyclin A, cyclin B, cyclin C, cyclin D, …) และ CDK/cyclin complex ชนิดหนึ่ง ๆ อาจมีบทบาทเหมือนหรือต่างจาก CDK/cyclin complex ชนิดอื่น ทั้ง CDK4 และ CDK6 (ที่จับกับ cyclin D) มีความสำคัญในการควบคุมการเจริญของเซลล์ในขั้นตอน G1 phase (gap 1; cell growth) เพื่อไปสู่ S phase (synthesis; replication of DNA) ภาวะที่มีการปลุกฤทธิ์ CDK มากเกินไปจะกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์มากมายและมีบทบาทในการเกิดโรคมะเร็ง ในบรรดา CDK ทั้งหลายพบว่า CDK4 และ CDK6 เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการพัฒนายารักษาโรคมะเร็ง ซึ่งที่ผ่านมามียาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้ (CDK4/6 inhibitors) ออกจำหน่ายแล้ว คือ palbociclib, abemaciclib และ ribociclib เพื่อใช้รักษาโรคมะเร็งเต้านม (ดูข้อมูลเพิ่มเติมที่
Palbociclib…CDK inhibitor ชนิดแรกสำหรับรักษามะเร็งเต้านม และ
Abemaciclib และ Ribociclib…CDK inhibitors ชนิดใหม่สำหรับรักษามะเร็งเต้านม)
ในบทบาทเกี่ยวกับ myeloprotection ของ CDK4/6 inhibitors นั้น มีผู้ให้ความสนใจมาระยะหนึ่งแล้ว เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีว่าการใช้ยาเคมีบำบัดมีผลกดการทำงานของไขกระดูก ทำให้จำนวนเม็ดเลือดขาว เม็ดเลือดแดงและเกล็ดเลือดลดลง ซึ่งเป็นผลไม่พึงประสงค์ที่อันตรายของยาเคมีบำบัด ทำให้ผู้ป่วยต้องได้รับการรักษาโดยให้เม็ดเลือดแดง, erythropoietin, เกล็ดเลือด และ granulocyte colony-stimulating factor ตลอดจนการใช้ยาต้านจุลชีพเพื่อป้องกันและรักษาการติดเชื้อ ทำให้เสี่ยงต่อผลไม่พึงประสงค์จากการรักษาด้วยสิ่งเหล่านี้ อีกทั้งบางรายอาจจำเป็นต้องลดขนาดยาต้านมะเร็ง ทำให้การรักษาเห็นผลล่าช้าและยาไม่มีประสิทธิภาพเท่าที่ควร ด้วยเหตุนี้การที่ CDK4 และ CDK6 มีบทบาทในการควบคุมการเจริญของเซลล์ต่าง ๆ รวมถึงเซลล์ในใขกระดูกซึ่งมีเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ที่พัฒนาต่อจากเซลล์ต้นกำเนิด ทั้งชนิดที่เจริญเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาว เม็ดเลือดแดง และเกล็ดเลือด (hematopoietic stem and progenitor cells; HSPCs) หากยับยั้งเอนไซม์ดังกล่าวจะพักการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนของ HSPCs จึงมีการศึกษาถึงบทบาทของ CDK4/6 inhibitors เกี่ยวกับ myeloprotection เพื่อนำมาใช้ลดผลไม่พึงประสงค์ของยาเคมีบำบัดที่ส่งผลเสียต่อไขกระดูก และเมื่อไม่นานมานี้ trilaciclib เป็น CDK4/6 inhibitor ชนิดแรกที่ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับลดอุบัติการณ์ของ chemotherapy-induced myelosuppression ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรคมะเร็งปอดชนิด small cell lung cancer ในรายที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดสูตรที่มี platinum/etoposide หรือ topotecan โดยผลิตเป็นยาสำหรับให้เข้าหลอดเลือดดำ มีตัวยา trilaciclib dihydrochloride จำนวน 349 มิลลิกรัม (เท่ากับ trilaciclib 300 มิลลิกรัม) ลักษณะเป็น lyophilized cake สีเหลือง บรรจุในขวดสำหรับการใช้ครั้งเดียว (single-dose vial) ขนาดที่แนะนำคือ 240 มิลลิกรัมต่อตารางเมตรผิวกาย ทำเป็นสารละลายเจือจางก่อนหยดยา ใช้เวลาหยดยา 30 นาที และให้ยาเสร็จสิ้นก่อนได้รับยาเคมีบำบัดภายในระยะเวลาไม่เกิน 4 ชั่วโมง ผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้ ≥10% (และมากกว่ายาหลอกไม่น้อยกว่า 2%) ได้แก่ อ่อนล้า ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ เอนไซม์ aspartate aminotransferase เพิ่มขึ้น ปวดศีรษะ และปอดอักเสบ
อ้างอิงจาก:
(1) Parylo S, Vennepureddy A, Dhar V, Patibandla P, Sokoloff A. Role of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in the current and future eras of cancer treatment. J Oncol Pharm Pract 2019;25:110-29; (2) Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, Hoyer RJ, Beck JT, Domine Gomez M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Ann Oncol 2019;30:1613-21; (3) Cosela (trilaciclib) for injection, for intravenous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4746361, revised: 2/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214200s000lbl.pdf
