Mirdametinib ยาใหม่สำหรับ neurofibromatosis type 1

Neurofibromatosis (NF) เป็นกลุ่มโรคทางพันธุกรรมที่ทำให้เกิดเนื้องอกจนอาจส่งผลกระทบต่อสมอง ไขสันหลัง เส้นประสาท รวมถึงส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย แม้ว่าเนื้องอกส่วนใหญ่มักเป็นชนิดไม่ร้ายแรง (benign) แต่บางกรณีอาจกลายเป็นมะเร็ง (malignant) ได้ โดย neurofibromatosis type 1 (NF1) หรือ Von Recklinghausen disease เป็นโรคกลุ่มนี้ชนิดที่พบได้บ่อยที่สุด (พบประมาณ 1 ใน 2,500 ของทารกแรกเกิด) พยาธิสภาพของโรคนี้เกิดจากความผิดปกติของยีน NF1 ซึ่งเป็นยีนที่ต้านการเจริญเติบโตของเนื้องอก (tumor suppressor gene) ผ่านการถอดรหัสให้เป็นโปรตีน neurofibromin ซี่งทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของ Ras-Raf–MEK–ERK cascade ที่จำเป็นในการเจริญเติบโตของเซลล์ ดังนั้นการกลายพันธุ์ของยีน NF1 จึงทำให้โปรตีน neurofibromin สูญเสีย หน้าที่ ส่งผลให้เกิดการกระตุ้น Ras-Raf–MEK–ERK cascade อย่างควบคุมไม่ได้ นำไปสู่การเจริญเติบโตของ เซลล์ที่ผิดปกติและเกิดเนื้องอก โดยอาการของโรคอาจปรากฏขึ้นอย่างช้า ๆ และดำเนินไปต่อเนื่องตลอดชีวิต เช่น มีจุดสีน้ำตาลอ่อนบนผิวหนัง (café au lait spots) ตุ่มเนื้อนิ่มขนาดเล็ก (neurofibromas) ที่สามารถเกิดขึ้นได้ ทั้งบนผิวหนัง ใต้ผิวหนัง หรือบนเส้นประสาทใด ๆ ในร่างกาย และเนื้องอกในระบบประสาทแบบ plexiform neurofibromas (PNs) ซึ่งทำให้เกิดอาการปวด การกดเบียด หรือความบกพร่องทางการเคลื่อนไหว โดยบริเวณที่ พบบ่อย ได้แก่ ศีรษะ คอ และลำตัว นอกจากนี้ PNs ยังเป็นความเสี่ยงในการกลายเป็นมะเร็งที่ชื่อ malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs)

ในอดีตการผ่าตัดเป็นการรักษาหลักของ NF1 ที่มีเนื้องอกเส้นประสาท PNs (NF1-PNs) แต่หากตำแหน่ง ที่เกิดขึ้นมีความซับซ้อน มีขนาดใหญ่ หรือมีการแทรกเข้าไปในเนื้อเยื้อหรือเส้นประสาทโดยรอบ จะไม่สามารถผ่า ตัดได้ รวมทั้งหลังผ่าตัดอาจพบภาวะแทรกซ้อน เช่น เลือดออกใต้ผิวหนัง และแผลหายช้า นอกจากนี้ยังมีโอกาสที่เนื้องอกจะกลับมาเจริญเติบโตซ้ำ จึงมีการศึกษายาหลายชนิดที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณของ Ras เช่น tipifarnib, sirolimus และ imatinib เพื่อนำมาใช้ใน NF1-PNs แต่ผลทางคลินิกของยาเหล่านี้ยังไม่สามารถนำมาเป็นการรักษามาตรฐานได้ จนเมื่อวันที่ 13 เมษายน พ.ศ. 2563 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (USFDA) ได้อนุมัติให้ selumetinib ซึ่งเป็นยากลุ่ม MEK inhibitor ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับเด็ก อายุตั้งแต่ 2-17 ปี ที่เป็น NF1-PNs ซึ่งไม่สามารถผ่าตัดออกได้ และล่าสุดเมื่อวันที่ 11 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2568 ทาง USFDA ได้อนุมัติ mirdametinib ซึ่งเป็น MEK inhibitor อีกตัวหนึ่งให้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้เดียวกันในเด็กอายุ ตั้งแต่ 2-17 ปี รวมถึงผู้ใหญ่

การได้รับอนุมัติของ mirdametinib จาก USFDA ในครั้งนี้เป็นผลมาจากการศึกษา ReNue ซึ่งทำในผู้ใหญ่อายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป (58 คน) และเด็กอายุ 2-17 ปี (56 คน) ที่เป็น NF1-PNs ที่ไม่สามารถผ่าตัดออกได้ โดยผู้ป่วยได้รับ mirdametinib ขนาด 2 mg/m2 (ขนาดสูงสุด 4 mg) รับประทานวันละ 2 ครั้ง ทั้งหมด 24 cycles โดย 1 cycle คือ รับประทานยา 3 สัปดาห์ และหยุดรับประทาน 1 สัปดาห์ วัดผลที่ cycle ที่ 24 โดยมีเป้าหมายในการลดลงของปริมาตร PN จาก baseline (minimum clinically relevant response rate) อย่างน้อย 23% ในผู้ใหญ่ และ 20% ในเด็ก ผลการศึกษาพบว่าผู้ใหญ่ 24 คน (41%; 95% CI, 29 to 55) และเด็ก 29 คน (52%; 95% CI, 38 to 65) มีปริมาตร PN ลดลงจาก baseline คิดเป็น -41% (-91 to 13) และ -42% (-91 to 48) ตามลำดับ ด้านความปลอดภัยพบว่าอาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยและเกี่ยวข้องกับยาในเด็กและผู้ใหญ่ ได้แก่ ผื่นสิว (dermatitis acneiform) ท้องเสีย และ คลื่นไส้ เป็นต้น

เอกสารอ้างอิง

1. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children with Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2025 Jan 10; 43(2):239.

2. Molina JR, Adjei AA. The Ras/Raf/MAPK pathway. J Thorac Oncol. 2006; 1(1):7-9.

3. Moodley M, Lopez KR. Neurofibromatosis type 1 - an update. Semin Pediatr Neurol. 2024; 52: 101172.

4. National Institutes of Health. Neurofibromatosis [Internet]. 2025 [cited 2025 Feb 22]. Available from: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/neurofibromatosis.

5. Yang X, Yoo HK, Amin S, et al. Clinical and humanistic burden among pediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma in the USA. Childs Nerv Syst. 2022; 38(8):1513-1522.