Casimersen…antisense oligonucleotide ชนิดใหม่สำหรับรักษาโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน (Duchenne muscular dystrophy)

โรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน (Duchenne muscular dystrophy หรือ DMD) เป็นโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงทางพันธุกรรมที่ร้ายแรง พบได้ราว 1 คนในประชากรชาย 3,500-5,000 คน มักพบอาการผิดปกติตั้งแต่วัย 2-3 ขวบ เด็กจะเคลื่อนไหวลำบาก ลุกเองไม่ได้ เดินเองไม่ได้ เนื่องจากกล้ามเนื้อลีบและอ่อนแรง ปัจจุบันการรักษาเป็นแบบประคับประคอง ยังไม่สามารถรักษาให้หายขาด ส่วนใหญ่เสียชีวิตช่วงอายุ 20-30 ปี บางรายที่ได้รับการรักษาแบบประคับประคองอย่างดีอาจมีอายุกว่า 40 ปี โรคนี้ถ่ายทอดผ่านโครโมโชมเอ็กซ์และเป็นลักษณะด้อย ส่วนใหญ่จึงพบในเด็กผู้ชาย ส่วนผู้หญิงมักเป็นพาหะของโรค สาเหตุเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน dystrophin หรือ DMD บนโครโมโซมเอ็กซ์ ทำให้สร้างโปรตีน dystrophin (cytoskeletal protein) ไม่เพียงพอที่จะทำหน้าที่สร้างกล้ามเนื้อ การกลายพันธุ์เกิดได้หลายแบบ มีการคิดค้นการรักษาด้วย antisense oligonucleotide (antisense therapy) โดยมีเป้าหมายการออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งต่าง ๆ เช่น exon 8, 44, 45, 50, 51, 52, 53 หรือ 55 (ซึ่งครอบคลุมผู้ป่วย DMD ราว 47%) โดยการทำให้เกิด exon skipping เพื่อให้เกิดการสร้าง truncated dystrophin protein ที่พอจะทำหน้าที่สร้างกล้ามเนื้อได้ ช่วยลดความรุนแรงของโรค (ไม่ได้รักษาโรคให้หายขาด) ยาที่นำมาใช้แล้ว เช่น eteplirsen ออกฤทธิ์ที่ exon 51 (ครอบคลุมผู้ป่วยราว 13%), golodirsen และ viltolarsen ออกฤทธิ์ที่ exon 53 (ครอบคลุมผู้ป่วยราว 8%) และเมื่อไม่นานมานี้มี antisense oligonucleotide ชนิดใหม่ที่ได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนในบางประเทศเพื่อใช้รักษาโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน คือ casimersen ยานี้ออกฤทธิ์ที่ exon 45 (ครอบคลุมผู้ป่วยราว 8%) ผลิตในรูปยาฉีดน้ำใสหรือออกเหลือบ ไม่มีสี ความแรง 100 มิลลิกรัม/2 มิลลิลิตร บรรจุในขวดยาสำหรับให้ครั้งเดียว มีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน DMD ที่ตอบสนองต่อการเกิด exon 45 skipping ขนาดยาที่แนะนำคือ 30 มิลลิกรัม/กิโลกรัม โดยหยดเข้าหลอดเลือดดำนาน 35-60 นาที ให้ยาสัปดาห์ละ 1 ครั้ง

มีการศึกษาทางคลินิกแบบ randomized double-blind, placebo-controlled, multicenter study เพื่อดูประสิทธิภาพของ casimersen ในการสร้างโปรตีน dystrophin ในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชนที่มีการกลายพันธุ์ของยีน DMD ที่ตอบสนองต่อการเกิด exon 45 skipping ศึกษาในผู้ป่วยชาย 111 คน อายุ 7-13 ปี เพื่อเปรียบเทียบการใช้ casimersen กับยาหลอก (แบ่งจำนวนผู้ป่วยแบบ 2:1) ให้ยาขนาด 30 มิลลิกรัม/กิโลกรัม สัปดาห์ละ 1 ครั้ง นาน 96 สัปดาห์ ตามด้วยการศึกษาแบบเปิดเผยชื่อยา 48 สัปดาห์ แต่ในช่วงแรกประเมินผลในผู้ป่วย 43 คน (กลุ่ม casimersen มี 27 คน และกลุ่มยาหลอกมี 16 คน) ที่เวลา 48 สัปดาห์หลังได้รับยาในช่วง double-blind study โดยดูการเปลี่ยนแปลงของระดับโปรตีน dystrophin (คิดเทียบกับคนปกติ) จากค่าเริ่มต้นก่อนได้รับยา พบว่ากลุ่มที่ได้รับยามีระดับโปรตีน dystrophin โดยเฉลี่ยเพิ่มจาก 0.93% ของค่าปกติ เป็น 1.74% ของค่าปกติ ในขณะที่กลุ่มยาหลอกมีค่าเฉลี่ยเพิ่มจาก 0.54 % ของค่าปกติ เป็น 0.76% ของค่าปกติ ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p=0.004) ส่วนผลไม่พึงประสงค์ของยาที่พบ >20% (และมากกว่ากลุ่มยาหลอกไม่น้อยกว่า 5%) ได้แก่ ติดเชื้อที่ทางเดินหายใจส่วนบน ไอ เจ็บคอ มีไข้ ปวดศีรษะ ปวดข้อ

อ้างอิงจาก:

(1) Duchenne population potentially amenable to exon skipping. https://www.cureduchenne.org/wp-content/uploads/2016/11/Duchenne-Population-Potentially-Amenable-to-Exon-Skipping-11.10.16.pdf; (2) Amondys 45 (casimersen) injection, for intravenous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4752790, revised: 2/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213026lbl.pdf