Abemaciclib และ Ribociclib…CDK inhibitors ชนิดใหม่สำหรับรักษามะเร็งเต้านม

การขาดการควบคุมหรือรบกวนการควบคุมการเจริญของเซลล์เป็นลักษณะเด่นในโรคมะเร็ง cyclin-dependent kinase (CDK) มีบทบาทหลายอย่างรวมถึงการควบคุมวงจรเซลล์ (cell cycle) ปัจจุบันมี CDK ชนิดต่างๆ ไม่น้อยกว่า 20 ชนิด (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4,...) ซึ่ง CDK โดยลำพังไม่มีฤทธิ์ ต้องจับกับ cyclin แล้วเกิดเป็น heterodimeric complex จึงมีฤทธิ์ในการเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับ retinoblastoma protein (เป็นโปรตีนที่ควบคุมไม่ให้มีการแบ่งเซลล์เร็วเกิน) และทำให้โปรตีนนี้หมดฤทธิ์ ดังนั้นภาวะที่มีการปลุกฤทธิ์ CDK มากเกินไปจะกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์จึงมีบทบาทในการเกิดโรคมะเร็ง (ดูข้อมูลเพิ่มเติมในเรื่อง “Cyclin-dependent kinase (CDK)…เป้าหมายใหม่ของยารักษาโรคมะเร็ง” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 4 เดือน กุมภาพันธ์ 2558 ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1269) ในบรรดา CDKs พบว่า CDK4 และ CDK6 เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการคิดค้นพัฒนายารักษาโรคมะเร็งที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้ (CDK inhibitors) ซึ่งที่ผ่านมามียาในกลุ่มนี้ออกจำหน่ายแล้ว คือ palbociclib ใช้รักษามะเร็งเต้านม (ดูข้อมูลเพิ่มเติมในเรื่อง “Palbociclib…CDK inhibitor ชนิดแรกสำหรับรักษามะเร็งเต้านม” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 1 เดือน มีนาคม ปี 2558 ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1270 ) เมื่อเร็วๆ นี้ มี CDK inhibitors ชนิดใหม่ออกวางจำหน่ายได้แก่ abemaciclib และ ribociclib ใช้รักษาโรคมะเร็งเต้านมเช่นเดียวกัน

Abemaciclib ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคมะเร็งเต้านมที่มี hormone receptor (HR)-positive และ human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative (HR+/HER2-) ระยะลุกลามหรือแพร่กระจาย (locally advanced or metastatic breast cancer) อาจใช้เดี่ยวหรือใช้ร่วมกับ fulvestrant ผลิตในรูปยาเม็ดสำหรับรับประทาน ความแรง 50, 100, 150 และ 200 มิลลิกรัม ขนาดยาที่แนะนำหากใช้ร่วมกับ fulvestrant ให้เริ่มด้วย 150 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง หากใช้เดี่ยว ให้เริ่มด้วย 200 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง การศึกษาที่สนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นคือ MONARCH 1 และ MONARCH 2 ซึ่ง MONARCH 1 เป็นการศึกษาระยะที่ 2 แบบ single-arm, open-label, multicenter trial ในผู้หญิงที่เป็นโรคมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มี HR+/HER2- จำนวน 132 คน ได้รับ abemaciclib อย่างเดียวในขนาด 200 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง รับประทานยาต่อเนื่องจนใช้ยาไม่ได้ผลคือโรคเป็นมากขึ้น หรือทนต่ออาการพิษจากยาไม่ได้ ผลการศึกษาพบว่า 19.7% ของผู้ป่วยที่รับประทานยานี้มีก้อนเนื้องอกฝ่อลงบางส่วนหรือทั้งหมดในเวลา 8.6 เดือน (ค่ากลาง) ส่วน MONARCH 2 เป็นการศึกษาระยะที่ 3 แบบ randomized, placebo-controlled, multicenter trial ในผู้หญิงที่เป็นโรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจายที่มี HR+/HER2- จำนวน 669 คน แบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม เพื่อให้ abemaciclib 150 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง (n=446) หรือยาหลอก (n=223) ผู้ป่วยทุกคนในทั้งสองกลุ่มได้รับ fulvestrant 500 มิลลิกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ในวันที่ 1 และวันที่ 15 ในรอบแรกของให้ยา (รอบการให้ยา 28 วัน) จากนั้นตั้งแต่รอบที่ 2 เป็นต้นไปให้ fulvestrant เฉพาะวันที่ 1 ประเมินผลเบื้องต้นด้วย progression-free survival (PFS) ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ได้รับ abemaciclib ร่วมกับ fulvestrant ให้ผลดีกว่ากลุ่มยาหลอกร่วมกับ fulvestrant (ค่ากลาง 16.4 เดือน เทียบกับ 9.3 เดือน ค่า p < 0.0001) ส่วน objective response rate (ORR) ในกลุ่มที่ได้รับ abemaciclib เท่ากับ 48.1% เทียบกับกลุ่มยาหลอก 21.3% อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น ท้องเดิน คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง เม็ดเลือดขาวต่ำ ติดเชื้อ อ่อนล้า ปวดศีรษะ

Ribociclib ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือแพร่กระจายที่มี HR+/HER2- ในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน โดยใช้ร่วมกับ aromatase inhibitor ผลิตในรูปยาเม็ดสำหรับรับประทาน ความแรง 200 มิลลิกรัม ขนาดยาที่แนะนำให้เริ่มต้นด้วย 600 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 21 วัน และหยุด 7 วัน (รอบการให้ยา 28 วัน) ก่อนเริ่มรอบใหม่ การศึกษาที่สนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นคือ MONALEESA-2 เป็นการศึกษาระยะที่ 3 แบบ randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial ในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็นโรคมะเร็งเต้านมที่มี HR+/HER2- จำนวน 668 คน แบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม เพื่อให้ ribociclib 600 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง (n=334) หรือยาหลอก (n=334) เป็นเวลา 21 วัน และหยุด 7 วัน (รอบการให้ยา 28 วัน) ก่อนเริ่มรอบใหม่ ผู้ป่วยทุกคนในทั้งสองกลุ่มได้รับ letrozole 2.5 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง ตลอด 28 วัน รับประทานยาต่อเนื่องจนใช้ยาไม่ได้ผลคือโรคเป็นมากขึ้น หรือทนต่ออาการพิษจากยาไม่ได้ ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ได้รับ ribociclib ร่วมกับ letrozole ให้ผลดีกว่ากลุ่มยาหลอกร่วมกับ letrozole ซึ่งผลจาก pre-planned interim efficacy analysis เมื่อประเมินด้วย PFS ในกลุ่มที่ได้รับ ribociclib หาค่ากลางไม่ได้แต่นานกว่า 19.3 เดือน เทียบกับ 14.7 เดือนในกลุ่มยาหลอก (p < 0.0001) ส่วน ORR ในกลุ่มที่ได้รับ ribociclib เท่ากับ 52.7% เทียบกับกลุ่มยาหลอก 37.1% อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง ท้องเดินหรือท้องผูก เม็ดเลือดขาวต่ำ อ่อนล้า ปวดศีรษะ ผมร่วง

อ้างอิงจาก

(1) Verzenio (abemaciclib). Prescribing information. Reference ID: 4160137, revised: 9/2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208716s000lbl.pdf; (2) Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, Cortés J, Diéras V, Patt D, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR+/HER2- metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2017;23:5218-24; (3) Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. Monarch 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol 2017;35:2875-84; (4) Kisqali (ribociclib). Prescribing information. Reference ID: 4068375, revised: 3/2017; https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209092s000lbl.pdf; (5) O’Shaughnessy J, Petrakova K, Sonke GS, Conte P, Arteaga CL, Cameron DA, et al. Ribociclib plus letrozole versus letrozole alone in patients with de novo HR+/HER2- advanced breast cancer in the randomized MONALEESA-2 trial. Breast Cancer Res Treat 2017. doi: 10.1007/s10549-017-4518-8.