การขาดการควบคุมหรือรบกวนการควบคุมการเจริญของเซลล์เป็นลักษณะเด่นในโรคมะเร็ง cyclin-dependent kinase (CDK) มีบทบาทหลายอย่างรวมถึงการควบคุมวงจรเซลล์ (cell cycle) (ดู "ข่าวยา" ประจำสัปดาห์ที่ 4 เดือน กุมภาพันธ์ 2558) แต่ CDK โดยลำพังไม่มีฤทธิ์ ต้องจับกับ cyclin แล้วเกิดเป็น heterodimeric complex จึงมีฤทธิ์ (active) ภาวะที่มีการปลุกฤทธิ์ CDK มากเกินไปจะกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์จึงมีบทบาทในการเกิดโรคมะเร็ง โดย CDK4 และ CDK6 ที่จับกับ cyclin D มีความสำคัญในการควบคุมการเจริญของเซลล์เพื่อเปลี่ยนจาก G1 phase (gap 1; cell growth) ไปสู่ S phase (synthesis; replication of DNA) (ดูรูป) โดย CDK4/cyclin D และ CDK6/cyclin D จะเติมหมู่ฟอสเฟต (เกิด phosphorylation) ให้กับ retinoblastoma protein (Rb) ทำให้ Rb ไม่มีฤทธิ์ (เกิด Rb inactivation) ซึ่งตามปกติ Rb จะควบคุมไม่ให้มีการแบ่งเซลล์เร็วเกิน (premature cell division) ดังนั้นเมื่อเกิด Rb inactivation จึงทำให้การแบ่งเซลล์ดำเนินไปเรื่อยๆ ยา palbociclib (PD0332991) มีฤทธิ์แรงในการยับยั้ง CDK4 และ CDK6 จึงทำให้ Rb กลับมามีฤทธิ์ เมื่อทำการศึกษาใน Rb-positive cancer cell lines หลายชนิดและใน xenograft models (การศึกษาในสัตว์ทดลองที่ปลูกเนื้อเยื่อมะเร็ง) ยาดังกล่าวยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์มะเร็งได้ นอกจากนี้ใน breast cancer cell lines หากให้ palbociclib ร่วมกับ antiestrogen จะยับยั้ง Rb phosphorylation และหยุดการเจริญของเซลล์มะเร็งที่นำมาศึกษาได้ดีกว่าการให้ยาแต่ละชนิดเดี่ยวๆ เช่นเดียวกันกับผลการศึกษาในสัตว์ทดลองที่ปลูกเนื้อเยื่อมะเร็งชนิด estrogen receptor (ER)-positive พบว่าการให้ palbociclib ร่วมกับ letrozole เพิ่มการยับยั้ง Rb phosphorylation, downstream signaling และการเจริญของก้อนเนื้องอก (tumor growth) ได้ดีกว่าการให้ยาแต่ละชนิดเดี่ยวๆ
Palbociclib ทำเป็นยาออกจำหน่ายในรูปยาแคปซูล มีข้อบ่งใช้ร่วมกับ letrozole ในการรักษามะเร็งเต้านมในสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มี ER-positive และ human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative ระยะลุกลาม (advanced breast cancer) เพื่อใชัเป็นการรักษาลำดับต้น (initial endocrine-based therapy) ขนาดยาที่แนะนำคือ 125 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง ติดต่อกัน 21 วัน หยุด 7 วัน (รอบการให้ยา 28 วัน) ควรรับประทานยานี้พร้อมอาหารและร่วมกับยา letrozole ขนาด 2.5 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง ติดต่อกันตลอด 28 วัน ควรรับประทานยาเวลาเดียวกันทุกวัน ห้ามเคี้ยว บด หรือเปิดแคปซูลยา palbociclib หากผู้ป่วยอาเจียนไม่ควรรับประทานยาซ้ำ วันถัดมารับประทานยาเวลาเดิม การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกสนับสนุน เป็นการศึกษาแบบ open-label, multicenter study ในสตรีวัยหมดประจำเดือนจำนวน 165 คนที่เป็นมะเร็งเต้านมชนิดที่มี ER-positive และ HER2-negative และอยู่ในระยะลุกลาม ผู้ป่วยเหล่านี้ยังไม่เคยได้รับยารักษามะเร็งระยะลุกลาม โดยให้ยา palbociclib ร่วมกับ letrozole เทียบกับการให้ letrozole อย่างเดียว ขนาดยาและรอบการให้ยาเหมือนที่กล่าวข้างต้น ให้ยาจนกระทั่งพบการดำเนินของโรค (ควบคุมโรคไม่ได้) หรือเกิดอาการพิษของยารุนแรง หรือผู้ป่วยประสงค์จะหยุดยา ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ได้รับยาร่วมกัน (palbociclib ร่วมกับ letrozole) มีระยะเวลาที่โรคสงบนานกว่ากลุ่มที่ได้รับเฉพาะ letrozole ประมาณ 2 เท่า (median progression-free survival 20.2 เดือน เทียบกับ 10.2 เดือน) และอาการตอบสนองอื่นๆ โดยรวมสูงกว่าเช่นกัน (55.4% เทียบกับ 39.4%) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ของ palbociclib ที่พบ เช่น เม็ดเลือดขาวต่ำ อ่อนล้า โลหิตจาง ติดเชื้อที่ทางเดินหายใจส่วนบน คลื่นไส้ ปากอักเสบ ศีรษะล้าน ท้องเดิน เกล็ดเลือดต่ำ
อ้างอิงจาก
(1) Ibrance (palbociclib). http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100068/ibrance-palbociclib; (2) Cadoo KA, Gucalp A, Traina TA. Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer. Breast Cancer 2014;6:123-33; (3) Du Z, Treiber D, McCarter JD, Fomina-Yadlin D, Saleem RA, McCoy RE, et al. Use of a small molecule cell cycle inhibitor to control cell growth and improve specific productivity and product quality of recombinant proteins in CHO cell cultures. Biotechnol Bioeng 2015;112:141-55.
