Semaglutide…GLP-1 receptor agonist ชนิดแรกที่เป็นยารับประทานสำหรับรักษาโรคเบาหวาน

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) เป็นฮอร์โมนในกลุ่ม incretins (หมายถึงกลุ่มฮอร์โมนในทางเดินอาหารที่มีฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด) หลั่งโดย L cell ที่ลำไส้เล็กส่วนปลาย มีหลายไอโซฟอร์ม (isoform) เริ่มต้นมาจาก GLP-1(1– 37) เมื่อตัดกรดอะมิโนทาง N-terminus ออกไป 6 ตัว ได้เป็นไอโซฟอร์มที่มีกรดอะมิโน 30 หรือ 31 ตัว ชนิดที่แสดงฤทธิ์ทางชีวภาพของ GLP-1 ได้ดีคือ GLP-1(7–37) และ GLP-1(7–36) amide โดยเฉพาะอย่างยิ่ง GLP-1(7–36) amide ซึ่งเป็นชนิดที่พบในกระแสเลือดมากที่สุด เมื่อ GLP-1 เข้าสู่กระแสเลือดจะถูกทำให้หมดฤทธิ์โดยเอนไซม์ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ในด้านการออกฤทธิ์ GLP-1 ลดระดับน้ำตาลในเลือดโดยชักนำให้มีการหลั่งอินซูลินที่ตอบสนองต่อระดับกลูโคสที่สูงขึ้น (glucose-dependent insulin secretion) ในขณะที่ยับยั้งการหลั่งกลูคากอน (glucagon) ดังนั้นหากระดับกลูโคสปกติ GLP-1 จะไม่กระตุ้นการหลั่งอินซูลิน จึงไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ (hypoglycemia) GLP-1 ยังช่วยทำให้ตับอ่อนไวต่อระดับกลูโคสและยับยั้งการเกิด pancreatic β-cell apoptosis นอกจากนี้ GLP-1 ยังมีฤทธิ์อื่นที่ไม่เกี่ยวข้องกับการลดระดับน้ำตาลในเลือด เช่น ฤทธิ์ลดการหลั่งสารคัดหลั่งในกระเพาะอาหาร ฤทธิ์ลดการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหาร ยาที่เป็น GLP-1 receptor agonists (หรือ incretin mimetics) จะมีฤทธิ์เหมือนกับ GLP-1 ขณะนี้มียาในกลุ่มนี้วางจำหน่ายแล้ว ได้แก่ exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide และ semaglutide ยาเหล่านี้ทุกตัวใช้ฉีดเข้าใต้ผิวหนังเพื่อลดน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวานแบบที่ 2 โดยร่วมกับการควบคุมอาหารและการออกกำลังกาย

Semaglutide มีโครงสร้างเป็นเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโนเรียงแนวตรงจำนวน 31 ตัว มีความคล้ายคลึงกับ GLP-1 ในร่างกาย โดยมีการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนตรงตำแหน่งที่ 8 (นับตำแหน่งเช่นเดียวกับ GLP-1[1–37]) เพื่อให้ทนต่อการถูกทำลายด้วยเอนไซม์ DPP-4 และตำแหน่งที่ 26 เพื่อทำให้ยามีค่าครึ่งชีวิตยาวนานและมีระยะเวลาการออกฤทธิ์นานด้วย นอกจากนี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงตำแหน่งอื่นอีกเล็กน้อย ยานี้เริ่มวางจำหน่ายเมื่อปี 2560 ในรูปยาฉีดเข้าใต้ผิวหนัง และเมื่อเร็ว ๆ นี้มีรูปแบบยาเม็ดสำหรับรับประทานออกวางจำหน่าย ในขนาดความแรง 3, 7 และ 14 มิลลิกรัม นับเป็น GLP-1 receptor agonist ชนิดแรกที่เป็นยารับประทานสำหรับรักษาโรคเบาหวาน

ในการพัฒนาเป็นยาชนิดการรับประทานนั้น อาศัยตัวพา คือ salcaprozate sodium หรือ sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate เพื่อเพิ่มความชอบไขมัน (lipophilicity) ทำให้ยาสามารถถูกดูดซึมผ่านเซลล์ทางเดินอาหารได้ดี ภายหลังยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้ว ตัวพาจะแยกออกจากยาและถูกกำจัดต่อไป ยานี้มีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคเบาหวานแบบที่ 2 ร่วมกับการควบคุมอาหารและการออกกำลังกาย เริ่มรับประทาน 3 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 30 วัน โดยรับประทานยาพร้อมน้ำเปล่าในตอนเช้า ก่อนอาหารหรือเครื่องดื่มไม่น้อยกว่า 30 นาที จากนั้นเพิ่มเป็น 7 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง หากใช้ขนาดดังกล่าวแล้วไม่น้อยกว่า 30 วันแต่ยังควบคุมระดับน้ำตาลได้ไม่ดี อาจเพิ่มเป็น 14 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อย เช่น คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร ปวดท้อง ท้องเดิน หรือท้องผูก

อ้างอิงจาก:

(1) May AT, Crowe MS, Blakeney BA, Mahavadi S, Wang H, Grider JR, et al. Identification of expression and function of the glucagon-like peptide-1 receptor in colonic smooth muscle. Peptides 2019;112:48-55; (2) Bucheit JD, Pamulapati LG, Carter N, Malloy K, Dixon DL, Sisson EM. Oral semaglutide: a review of the first oral glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Diabetes Technol Ther 2019. doi: 10.1089/dia.2019.0185; (3) Rybelsus (semaglutide) tablets. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4494169, revised: 09/2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/213051s000lbl.pdf