Peficitinib และ upadacitinib...Janus kinase inhibitors ชนิดใหม่ที่ใช้รักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

Janus kinase (Janus-associated kinase หรือ JAK) เป็นเอนไซม์ tyrosine kinase ซึ่งเอนไซม์ใน JAK family ชนิดที่ศึกษากันมากมี 4 ชนิด ได้แก่ JAK1, JAK2, JAK3 และ tyrosine kinase 2 (TYK2) เอนไซม์เหล่านี้จะเริ่มทำงานทันทีเมื่อไซโตไคน์ (cytokines) รวมทั้ง growth factors จับกับตัวรับตนเอง โดยเอนไซม์จะปลุกฤทธิ์โปรตีนสำคัญคือ signal transducers and activators of transcription (STAT) proteins ซึ่ง JAK-STAT pathway นี้มีบทบาทมากมายรวมถึงควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน จึงมีบทบาทในโรคภูมิต้านตนเองที่มีการอักเสบร่วมด้วย (ดูข้อมูลเพิ่มเติม เรื่อง “JAK inhibitors...เป็นมากกว่ายารักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์” ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1419) ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง JAKs (JAK inhibitors) หรือ jakinibs จึงใช้ประโยชน์ทางการแพทย์ในโรคภูมิต้านตนเองหลายอย่างที่มีการอักเสบร่วมด้วย รวมถึงใช้รักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (rheumatoid arthritis) ซึ่ง JAK inhibitors จัดเป็นยาที่หยุดยั้งการรุดหน้าของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในกลุ่มยาเคมีสังเคราะห์ที่ออกฤทธิ์ตรงเป้าหมาย (targeted synthetic chemical disease-modifying antirheumatic drugs หรือ “tsDMARDs”) โดยเป็นยาจำพวกโมเลกุลขนาดเล็ก (small molecules) เมื่อเปรียบเทียบกับยาในกลุ่มที่เป็นชีววัตถุ (biological DMARDs) และสามารถให้โดยการรับประทาน ยาในกลุ่ม JAK inhibitors ชนิดที่ใช้รักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และวางจำหน่ายแล้วก่อนหน้านี้ ได้แก่ tofacitinib และ baricitinib ส่วนในปี ค.ศ. 2019 มียาใหม่ที่วางจำหน่ายแล้วในบางประเทศ ได้แก่ peficitinib และ upadacitinib แม้ว่ายาเหล่านี้อาจยับยั้งได้ทั้ง JAK1, JAK2 และ JAK3 แต่มีความเลือกเฉพาะในการยับยั้งเอนไซม์ต่างกัน ในกรณีของ peficitinib ยับยั้ง JAK3 เป็นส่วนใหญ่ และ upadacitinib ยับยั้ง JAK1 เป็นส่วนใหญ่

Peficitinib ผลิตในรูปยาเม็ด ขนาด 50 และ 100 มิลลิกรัม ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (รวมถึงป้องกันไม่ให้ข้อเสียหาย) เมื่อโรคตอบสนองไม่ดีพอต่อการรักษาแบบดั้งเดิม (conventional therapy) ขนาดรับประทานครั้งละ 150 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง อาจลดเหลือครั้งละ 100 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีการศึกษาในระยะที่ 3 มาสนับสนุนจำนวน 2 การศึกษา ซึ่งเป็น randomized, double-blind, placebo-controlled trial ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ตอบสนองไม่ดีพอต่อการรักษาด้วยยาแบบดั้งเดิม (conventional DMARDs) มีผู้ป่วยในแต่ละการศึกษาประมาณ 500 คน ให้ยาขนาด 100 หรือ 150 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง โดยให้ร่วมหรือไม่ร่วมกับ DMARDs อื่น ประเมินผลการตอบสนองในสัปดาห์ที่ 12 ด้วย ACR20 (เป็นการประเมินประสิทธิภาพในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์โดย American College of Rheumatology ซึ่งต้องดีขึ้นไม่น้อยกว่า 20% ตามเกณฑ์ที่กำหนดไว้) ร่วมกับการลดการทำลายข้อที่ประเมินด้วย modified Total Sharp Score (ประเมินจากภาพเอ็กเรย์) ซึ่งพบว่ายาให้ผลดี ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น เกิดโรคงูสวัด ปอดอักเสบ การติดเชื้อที่ทางเดินหายใจ การติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ

Upadacitinib ผลิตในรูปยาเม็ดชนิดปลดปล่อยยานาน (extended-release tablets) ขนาด 15 มิลลิกรัม ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในผู้ใหญ่ที่มีอาการระดับปานกลางถึงรุนแรงที่ใช้ methotrexate แล้วตอบสนองไม่ดีพอหรือทนยาไม่ได้ โดยรับประทานครั้งละ 15 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง อาจใช้เดี่ยวหรือใช้ร่วมกับยาอื่น การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีการศึกษาในระยะที่ 3 มาสนับสนุนจำนวน 5 การศึกษา ซึ่งเป็น randomized, double-blind, multicenter trial มีผู้ป่วยทั้งหมดประมาณ 4,400 คน ศึกษาเป็นเวลานาน 12-48 สัปดาห์ ขึ้นกับแต่ละการศึกษา ผู้ป่วยเหล่านี้มีทั้งผู้ที่ไม่เคยได้รับ methotrexate มาก่อนหรือเคยได้รับแต่ตอบสนองต่อยาไม่ดีพอ ตลอดจนผู้ที่เคยใช้ biologic DMARDs ไม่ได้ผลหรือทนยาไม่ได้ ผลการศึกษาพบว่าในสัปดาห์ที่ 12 ยาให้ผลดีเมื่อประเมินด้วย ACR20, ACR 50 หรือ ACR70 (เป็นการประเมินประสิทธิภาพในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์โดย American College of Rheumatology ซึ่งต้องดีขึ้นไม่น้อยกว่า 20%, 50% หรือ 70% ตามเกณฑ์ที่กำหนดไว้) และ DAS28-CRP <2.6 (DAS28-CRP เป็นการติดตามประเมินข้อทั้งหมด 28 ข้อร่วมกับระดับ C-reactive protein) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น การติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ คลื่นไส้ ไอ มีไข้

อ้างอิงจาก:

(1) Markham A, Keam SJ. Peficitinib: first global approval. Drugs 2019;79:887-891; (2) Tanaka Y, Takeuchi T, Tanaka S, Kawakami A, Iwasaki M, Song YW, et al. Efficacy and safety of peficitinib (ASP015K) in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to conventional DMARDs: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial (RAJ3). Ann Rheum Dis 2019t;78:1320-32; (3) Rinvoq (upadacitinib). Highlights of prescribing information. Reference ID: 4478363, revised: 08/2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211675s000lbl.pdf