Ra-223 dichloride (ยารักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมาก) เพิ่มความเสี่ยงต่อกระดูกหักและการเสียชีวิต…นำไปสู่ข้อจำกัดในการใช้ยา

เรเดียม (radium) เป็น alkaline earth metal มีเลขอะตอม (atomic number) 88 เป็นธาตุที่ไม่จำเป็นต่อการดำรงชีพของมนุษย์ อีกทั้งเป็นอันตรายหากเข้าสู่ร่างกาย เรเดียมกับแคลเซียมมีความเหมือนกันทางเคมีจึงทำให้เรเดียมสามารถเกิดสารเชิงซ้อนกับ hydroxyapatite ของกระดูกได้เช่นเดียวกับแคลเซียม โดยเกิดที่ตรงบริเวณที่มี bone turnover สูงดังเช่นกรณีที่มี bone metastasis จึงมีการนำเรเดียมชนิดไอโซโทป Ra-223 มาใช้รักษาโรคมะเร็งที่แพร่กระจายสู่กระดูก โดยใช้ในรูป Ra-223 dichloride ให้ทางเข้าหลอดเลือดดำ สำหรับรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมาก (prostate cancer) ที่แพร่กระจายสู่กระดูก (bone metastasis) และดื้อต่อการรักษาด้วยวิธีลดการสร้างฮอร์โมนเพศไม่ว่าจะด้วยยาหรือการผ่าตัด (castration-resistant prostate cancer) ยานี้ออกฤทธิ์โดยปล่อยรังสีอัลฟามาทำลายเซลล์มะเร็ง (ดูข้อมูลเพิ่มเติมเรื่อง “เรเดียม (Radium)…ความหวังใหม่ในการรักษามะเร็งที่แพร่สู่กระดูก” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 4 เดือน ธันวาคม ปี 2556 ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1201)

ตามที่หน่วยงาน Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) ของ European Medicines Agency (EMA) ได้ทบทวนประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการใช้ radium-223 dichloride ข้อมูลมาจาก randomised, double-blind, placebo-controlled ERA-223 trial (ระยะที่ 3) ที่ศึกษาในผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายสู่กระดูกที่ไม่แสดงอาการหรือมีอาการเล็กน้อยและดื้อต่อการรักษาด้วยวิธีลดการสร้างฮอร์โมนเพศไม่ว่าจะด้วยยาหรือการผ่าตัด ผู้ป่วยไม่เคยได้รับเคมีบำบัดมาก่อน เปรียบเทียบการให้ radium-223 dichloride ร่วมกับ abiraterone acetate และ prednisone/prednisolone (n=401) กับการให้ยาหลอกร่วมกับ abiraterone acetate และ prednisone/prednisolone (n=405) พบว่าอุบัติการณ์ของกระดูกหักเพิ่มขึ้น (28.6% เทียบกับ 11.4%) การรอดชีวิตอยู่มีระยะเวลาสั้นลง (ค่ากลาง 30.7 เดือนเทียบกับ 33.3 เดือน) และเพิ่มความเสี่ยงต่อการลุกลามไปยังอวัยวะอื่น (HR 1.376, 95% CI 0.972-1.948; p=0.07) สาเหตุที่เกิดกระดูกหักเพิ่มขึ้นอาจเนื่องจาก radium-223 สามารถเข้าไปในเนื้อกระดูกที่ถูกทำลายและเกิดสะสมบริเวณนั้น ส่วนสาเหตุที่ทำให้เสียชีวิตเร็วขึ้นนั้นยังไม่อาจอธิบายได้

จากการพบความเสี่ยงดังกล่าวข้างต้น EMA จึงแนะนำให้จำกัดข้อบ่งใช้ของ radium-223 dichloride โดยให้ใช้เฉพาะในผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายสู่กระดูกที่แสดงอาการแต่ยังไม่พบการกระจายสู่อวัยวะในช่องท้องหรือช่องอก และได้ผ่านการรักษาด้วยยา (systemic treatments) มาแล้ว 2 ชนิดการรักษา (ไม่รวม luteinizing hormone releasing hormone analogs หรือ LHRH analogs) หรือผู้ที่ไม่อาจใช้ยาอื่นได้ นอกจากนี้ต้องไม่ใช้ radium-223 dichloride ร่วมกับ abiraterone acetate และ prednisone/prednisolone ตลอดจนไม่แนะนำให้ใช้ radium-223 dichloride ในผู้ที่มี osteoblastic bone metastases ในระดับต่ำหรือโรคมะเร็งระยะแพร่กระจายสู่กระดูกที่ยังไม่มีอาการ ผลจากการทบทวนข้อมูลของ EMA และมีข้อแนะนำดังกล่าวข้างต้น เมื่อเร็วๆ นี้ในสหราชอาณาจักรโดยหน่วยงาน Medicines and Healthcare products Regulatory Agency จึงมีคำแนะนำในเบื้องต้นสำหรับบุคลากรทางการแพทย์ไว้ดังนี้

- ควรใช้ radium-223 dichloride เป็นยาเดียวหรือใช้ร่วมกับ LHRH analogs สำหรับรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายที่ดื้อต่อการรักษาด้วยวิธีลดการสร้างฮอร์โมนเพศไม่ว่าจะด้วยยาหรือการผ่าตัด โดยโรคมะเร็งอยู่ในระยะแพร่กระจายสู่กระดูกและแสดงอาการแต่ไม่พบการกระจายสู่อวัยวะในช่องท้องหรือช่องอก และโรคมะเร็งยังลุกลามแม้รักษาด้วยยา (systemic treatments) มาแล้ว 2 ชนิดการรักษา (ไม่รวมถึง LHRH analogs) หรือใช้เมื่อไม่อาจรักษาด้วยยาอื่นได้

- ไม่แนะนำให้ใช้ radium-223 dichloride ในผู้ที่มี osteoblastic bone metastases ในระดับต่ำหรือโรคมะเร็งระยะแพร่กระจายสู่กระดูกที่ไม่มีอาการ

- ควรประเมินอย่างรอบคอบถึงประโยชน์เทียบกับความเสี่ยงก่อนตัดสินใจใช้ radium-223 dichloride กับผู้ป่วยที่โรคมะเร็งแพร่กระจายสู่กระดูกที่มีอาการเพียงเล็กน้อย

- ไม่ใช้ radium-223 dichloride ร่วมกับ abiraterone acetate และ prednisone/prednisolone หรือภายใน 5 วันหลังจากหยุดใช้ abiraterone acetate และ prednisone/prednisolone

- ไม่แนะนำการใช้ radium-223 dichloride ร่วมกับยาอื่นที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย (ยกเว้น LHRH analogs) หากจะใช้ยาอื่นที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายควรเริ่มหลังสิ้นสุดการให้ radium-223 dichloride ไม่น้อยกว่า 30 วัน

- radium-223 dichloride อาจทำให้กระดูกหัก ควรประเมินสุขภาพกระดูกและความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักก่อนเริ่มการรักษาด้วย radium-223 dichloride และในระหว่างการรักษาด้วยยานี้ พร้อมทั้งเฝ้าระวังสุขภาพกระดูกอย่างใกล้ชิดเป็นเวลาอย่างน้อย 24 เดือนหลังหยุดใช้ยา โดยให้พิจารณาใช้ยาในกลุ่ม bisphosphonates หรือ denosumab ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหัก

ขณะนี้การศึกษาด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ radium-223 dichloride ยังคงดำเนินอยู่ ทั้งการศึกษาแบบ observational study ซึ่งคาดว่าจะได้ผลในปี ค.ศ. 2020 และการศึกษาแบบ randomised double-blind study (ระยะที่ 4) ซึ่งคาดว่าจะได้ผลในปี ค.ศ. 2024 ซึ่งผลการศึกษาจะทำให้ทราบถึงกลไกที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักและการเสียชีวิตด้วย

อ้างอิงจาก:

(1) EMA restricts use of prostate cancer medicine Xofigo, 27 July 2018/EMA/500948/2018. https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/ema-restricts-use-prostate-cancer-medicine-xofigo_en.pdf; (2) Xofigo (radium-223-dichloride): new restrictions on use due to increased risk of fracture and trend for increased mortality seen in clinical trial. Drug Safety Update volume 12, issue 2; September 2018:2.