เป็นที่ทราบกันดีถึงบทบาทของ immune checkpoints ในการขัดขวางการปลุกฤทธิ์และการทำหน้าที่ของ T cells ในระบบภูมิคุ้มกัน โดยทำหน้าที่เป็น negative regulators (inhibitory checkpoints) ทำให้ T cells ไม่สามารถทำหน้าที่ในการต่อต้านการเกิดเนื้องอก พบ immune checkpoints บน activated T cells (พบที่เซลล์อื่นได้ด้วย) ทำหน้าที่เป็น cell surface receptors สำหรับ ligands ที่ปรากฏบน antigen presenting cells และ tumor cells มี immune checkpoints มากมายแต่ชนิดที่ศึกษากันมากและมียาที่เกี่ยวข้องออกใช้แล้ว ได้แก่ programmed cell death protein 1 (PD-1), cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) และ lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) การคิดค้นยาที่ขัดขวางการทำงานของ immune checkpoints ชนิด inhibitory checkpoints จึงนำมาใช้รักษาโรคมะเร็งชนิดต่าง ๆ ยาที่มีใช้ขณะนี้เป็นยากลุ่ม monoclonal antibodies ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ PD-1 ซึ่งมีทั้งกลุ่มที่ออกฤทธิ์ยับยั้งโดยตรงต่อ PD-1 (anti-PD-1) เช่น cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab, dostarlimab และกลุ่มที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง PD-1 ligand (anti-PD-L1) เช่น atezolizumab, avelumab, durvalumab สำหรับยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ CTLA-4 (anti-CTLA-4) ที่มีใช้แล้ว เช่น ipilimumab, tremelimumab ส่วนยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ LAG-3 (anti-LAG-3) ที่มีใช้แล้วขณะนี้มีเพียง relatlimab
เซลล์มะเร็งมีความสามารถในการปรับตัวเพื่อหลบหลีกจากยาต้านมะเร็ง จึงมีการนำยาต้านมะเร็งหลายชนิดที่มีการออกฤทธิ์ต่างกันมาใช้ร่วมกันเพื่อการเสริมฤทธิ์และช่วยลดปัญหาการดื้อต่อยาของเซลล์มะเร็ง แม้ว่าในช่วงหลายปีที่ผ่านมายาในกลุ่ม checkpoint inhibitors จะเป็นยาที่มีประสิทธิภาพมากในการรักษาโรคมะเร็งชนิดต่าง ๆ มีการนำยามาใช้เดี่ยวและใช้ร่วมกับยาต้านมะเร็งในกลุ่มอื่น แต่การดื้อยายังคงเกิดขึ้นซึ่งคาดว่าเซลล์มะเร็งมีการปรับตัวโดยการเข้าไปควบคุม immune checkpoints ชนิดอื่นที่ต่างไปจากเดิม ด้วยเหตุนี้จึงมีการศึกษาถึงการนำยาในกลุ่ม immune checkpoint inhibitors ที่ออกฤทธิ์ต่อ immune checkpoints ต่างชนิดกันมาใช้ร่วมกันและพบว่าช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของยาในการรักษาโรคมะเร็งบางชนิด โดยอาจนำยาเดี่ยว 2 ตำรับมาใช้ร่วมกันหรือทำเป็นยาสูตรผสม ขณะนี้มีการนำยา checkpoint inhibitor สองชนิดมาใช้ร่วมกันแล้ว ซึ่งมีทั้งการใช้ PD-1 inhibitor ร่วมกับ CTLA-4 inhibitor เช่น nivolumab ร่วมกับ ipilimumab เพื่อใช้รักษาโรคมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา (melanoma), โรคมะเร็งไต เป็นต้น ส่วนชนิดที่ทำเป็นยาสูตรผสมและมีใช้แล้วเป็นชนิดที่มี PD-1 inhibitor ผสมกับ LAG-3 inhibitor ได้แก่ nivolumab/relatlimab สำหรับรักษาโรคมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาที่แพร่กระจายและผ่าตัดไม่ได้ ยังไม่มี relatlimab ตำรับยาเดี่ยวออกวางจำหน่าย และเมื่อเร็ว ๆ นี้มี CTLA-4 inhibitor ชนิดใหม่ออกวางจำหน่ายคือ tremelimumab หรือชื่อเดิมคือ ticilimumab (ก่อนหน้านี้เคยได้รับอนุมัติเป็นยากำพร้าในบางประเทศสำหรับรักษา malignant mesothelioma) ยานี้ใช้ร่วมกับ durvalumab ซึ่งเป็น PD-L1 inhibitor เพื่อรักษาโรคมะเร็งตับที่ผ่าตัดไม่ได้ ขณะนี้ยังมียาในกลุ่ม checkpoint inhibitors อีกหลายชนิดที่อยู่ระหว่างการศึกษาถึงการนำมาใช้ร่วมกัน ทั้งชนิดที่ออกฤทธิ์ต่อ immune checkpoints ชนิดที่กล่าวข้างต้นและ immune checkpoints ชนิดใหม่ ๆ
ด้านผลไม่พึงประสงค์ของการใช้ immune checkpoint inhibitor สองชนิดร่วมกัน พบว่าจะเกิดได้เร็วขึ้นและพบได้มากขึ้นแต่ยังถือว่ายอมรับได้ เช่น กรณีที่ใช้ nivolumab ร่วมกับ ipilimumab พบผลไม่พึงประสงค์ได้ถึง 95% ของผู้ที่ใช้ยา และพบในระดับรุนแรง (serious G3/4 adverse events) ได้ราว 55% ซึ่งเป็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ผลไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย (มากกว่า 30%) ได้แก่ ท้องเดิน, อ่อนล้า และคัน ส่วนผลไม่พึงประสงค์ด้านอื่น เช่น การรบกวนการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อต่าง ๆ พบได้บ่อยขึ้นเช่นกัน นอกจากนี้จำนวนผู้ป่วยที่หยุดใช้ยามีมากกว่าการใช้แบบเดี่ยว
อ้างอิงจาก:
(1) Wojtukiewicz MZ, Rek MM, Karpowicz K, Górska M, Polityńska B, Wojtukiewicz AM, et al. Inhibitors of immune checkpoints-PD-1, PD-L1, CTLA-4--new opportunities for cancer patients and a new challenge for internists and general practitioners. Cancer Metastasis Rev 2021;40:949-82; (2) Chen J, Li S, Yao Q, Du N, Fu X, Lou Y, et al. The efficacy and safety of combined immune checkpoint inhibitors (nivolumab plus ipilimumab): a systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol 2020. doi: 10.1186/s12957-020-01933-5; (3) Shi AP, Tang XY, Xiong YL, Zheng KF, Liu YJ, Shi XG, et al. Immune checkpoint LAG3 and its ligand FGL1 in cancer. Front Immunol 2022. doi: 10.3389/fimmu.2021.785091.
