Multiple sclerosis (MS) เป็นโรคภูมิต้านตนเองชนิดหนึ่งที่มีการทำลาย myelin รอบ axon (demyelinating disease) โดยเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน เกิดขึ้นที่ระบบประสาทส่วนกลาง ทำให้เกิดภาวะอักเสบเรื้อรังของระบบประสาทส่วนกลางทั้งในสมองและไขสันหลัง รบกวนการสื่อสารระหว่างสมองกับส่วนต่าง ๆ ของร่างกาย เป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการเสียความสามารถทางระบบประสาทในคนหนุ่มสาว อาจแบ่งเป็น 4 รูปแบบ ได้แก่ clinically isolated syndrome, relapsing-remitting MS, primary-progressive MS และ secondary-progressive MS ยังไม่ทราบกลไกการเกิดโรคนี้อย่างชัดเจน แต่เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์จากส่วนปลายเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง ด้วยเหตุนี้การลดจำนวนลิมโฟไซต์ในระบบประสาทส่วนกลางจะช่วยลดการอักเสบ ยาที่นำมาใช้รักษาโรค MS มีทั้งชนิดที่ออกฤทธิ์เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันโดยทางตรงหรือทางอ้อมด้วยกลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลายและยาที่ช่วยทุเลาอาการของโรค
Sphingosine 1-phosphate เป็น signalling molecule ชนิดหนึ่ง มีตัวรับ (S1PR) อย่างน้อย 5 ชนิด คือ S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 และ S1PR5 ซึ่งแม้ว่า S1PR1, S1PR4 และ S1PR5 เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์ แต่ S1PR1 มีบทบาทมากที่สุดเนื่องจากพบที่ลิมโฟไซต์และเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์ออกจาก lymph node ไปยังระบบประสาทส่วนกลาง ยาที่ออกฤทธิ์เป็น S1PR1 modulator แม้จะเป็น agonist ที่ตัวรับดังกล่าว แต่การจับกับตัวรับทำให้เกิด internalization ของ receptor-modulator complex เข้าไปในลิมโฟไซต์ ทำให้ลดการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์ออกจาก lymph node (กลับออกฤทธิ์เป็น antagonist) ลิมโฟไซต์จึงเข้าสู่ระบบไหลเวียนและระบบประสาทส่วนกลางลดลง ซึ่งเชื่อว่าฤทธิ์ลดการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์เป็นกลไกที่เกี่ยวข้องกับการรักษาโรค MS ของยาในกลุ่ม S1PR modulators และยาในกลุ่มนี้อาจมีบทบาทในการรักษา T-cell mediated inflammatory disease ชนิดต่าง ๆ เช่น โรคลำไส้อักเสบ (infammatory bowel disease), โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis), โรคสะเก็ดเงิน (psoriasis) ยาในกลุ่ม S1PR modulators ออกฤทธิ์ที่ตัวรับแตกต่างกัน ยาตัวแรกในกลุ่มนี้คือ fingolimod มีใช้มาราว 10 ปีแล้ว ออกฤทธิ์ที่ S1PR1, S1PR3, S1PR4 และ S1PR5 ส่วน siponimod และ ozanimod ออกฤทธิ์ที่ S1PR1 และ S1PR5 เมื่อเร็ว ๆ นี้มียาใหม่คือ ponesimod ออกฤทธิ์ที่ S1PR1 ยานี้ได้รับอนุมัติแล้วในบางประเทศสำหรับรักษา relapsing MS ทั้งชนิด clinically isolated syndrome, relapsing-remitting MS และ active secondary progressive MS ในผู้ใหญ่ ผลิตเป็นยาเม็ด ความแรง 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 และ 20 มิลลิกรัม เริ่มแรกรับประทานในขนาดต่ำและค่อย ๆ ปรับเพิ่มจนถึงขนาดที่แนะนำคือ 20 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง (ขณะนี้อยู่ระหว่างยื่นขออนุมัติในบางประเทศสำหรับรักษาโรคสะเก็ดเงิน)
มีการศึกษาทางคลินิกแบบ randomized, double-blind, parallel group, active-controlled superiority study ในผู้ป่วย relapsing MS ศึกษานาน 108 สัปดาห์ เปรียบเทียบการใช้ ponesimod ในขนาด 20 มิลลิกรัม (n=567) รับประทานวันละ 1 ครั้ง กับ teriflunomide ขนาด 14 มิลลิกรัม (n=566) รับประทานวันละ 1 ครั้ง (teriflunomide เป็น active metabolite ของ leflunomide ใช้รักษาโรค MS ออกฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ activated T cell โดยยับยั้งเอนไซม์ dihydro-orotate dehydrogenase) ประเมินผลโดยดูการลดลงของอาการทางคลินิกจาก annualized relapse rate (คิดจำนวนอาการที่เกิดใน 1 ปี) และจากผลการตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (magnetic resonance imaging) ดูจำนวนรอยโรคที่แย่ลงจาก T1 MRI (Gd-enhancing lesion) และ T2 MRI (new or enlarging lesion) พบว่ากลุ่มที่ได้รับ ponesimod มีค่าเหล่านี้น้อยกว่ากลุ่ม teriflunomide อย่างมีนัยสำคัญ ส่วนผลไม่พึงประสงค์ของ ponesimod ที่พบได้บ่อยที่สุด (≥10%) ได้แก่ การติดเชื้อที่ทางเดินหายใจส่วนบน รบกวนการทำงานของตับและความดันโลหิตสูง
อ้างอิงจาก:
(1) Ponvory (ponesimod) tablets, for oral use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4764802, revised: 03/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213498s000lbl.pdf; (2) Chun J, Giovannoni G, Hunter SF. Sphingosine 1-phosphate receptor modulator therapy for multiple sclerosis: differential downstream receptor signalling and clinical profile effects. Drugs 2021;81:207-31; (3) Roy R, Alotaibi AA, Freedman MS. Sphingosine 1-phosphate receptor modulators for multiple sclerosis. CNS Drugs 2021. doi: 10.1007/s40263-021-00798-w.
