Ditans…ยากลุ่มใหม่สำหรับรักษาโรคไมเกรน

โรคไมเกรน (migraine) เป็นโรคทางระบบประสาทที่มีความซับซ้อน มีอาการปวดศีรษะอย่างรุนแรงร่วมกับอาการอื่น อาการปวดศีรษะมักเกิดข้างเดียว โรคนี้ส่วนใหญ่พบในผู้หญิงวัยทำงาน ทำให้รบกวนประสิทธิภาพในการทำงาน เชื่อว่าโรคไมเกรนมีความเกี่ยวข้องกับการขยายตัวของหลอดเลือดแดงในกะโหลก (cranial arterial vasodilatation) แม้ว่าอาจนำไปใช้อธิบายในบางกรณีไม่ได้ก็ตาม ยาที่ใช้รักษาโรคไมเกรนมีหลายกลุ่ม มีทั้งยาบรรเทาปวดที่ใช้ทั่วไป (analgesics), ergot alkaloids, triptans, ยาต้าน calcitonin gene-related peptide (CGRP) เป็นต้น อย่างไรก็ตามการคิดค้นยาใหม่สำหรับรักษาโรคไมเกรนยังคงมีอย่างต่อเนื่อง

ความสัมพันธ์ระหว่างซีโรโทนิน (serotonin; 5-hydroxytryptamine; 5-HT) กับโรคไมเกรนมีการกล่าวถึงกันมานานราว 60 ปีแล้ว ตัวรับของ 5-HT มีไม่น้อยกว่า 7 ชนิด (5-HT₁ ถึง 5-HT₇) ชนิดที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคไมเกรนเป็นตัวรับ 5-HT₁ ซึ่งแบ่งเป็นชนิดย่อย (subtype) อีก 5 ชนิด (5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E และ 5-HT_1F) ตัวรับชนิดย่อยที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคไมเกรนคือ 5-HT_1B, 5-HT_1D และ 5-HT_1F ยาที่เป็น agonist หากจับกับตัวรับ 5-HT_1B จะทำให้หลอดเลือดหดตัว ตัวรับชนิดนี้พบได้ที่หลอดเลือดสมอง หลอดเลือดหัวใจ และเนื้อเยื่ออื่น ยาที่เป็น agonist หากจับกับตัวรับ 5-HT_1D ที่ prejunctional trigeminal fiber จะลดการหลั่ง neurotransmitter (เช่น CGRP) (ดูข้อมูลเพิ่มเติมในเรื่อง “Calcitonin gene-related peptide (CGRP)...เป้าหมายของยารักษาไมเกรน” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 2 เดือน กรกฎาคม ปี 2561 ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1467) การจับกับตัวรับ 5-HT_1D ไม่เกี่ยวกับการทำให้หลอดเลือดหดตัว และยาที่เป็น agonist หากจับกับตัวรับ 5-HT_1F ที่ prejunctional trigeminal fiber จะลดการหลั่ง CGRP ได้เช่นเดียวกัน ตัวรับชนิดนี้ยังพบตรงบริเวณที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพยาธิสรีรภาพของโรคไมเกรนด้วย ดังนั้นยาที่ออกฤทธิ์จับกับตัวรับนี้จึงอาจมีกลไกอื่นอีกในการรักษาโรคไมเกรน ตัวรับ 5-HT_1F ยังพบที่หลอดเลือดบางแห่งแต่ไม่เกี่ยวกับการทำให้หลอดเลือดหดตัว ยาในกลุ่ม triptans (เช่น sumatriptan, eletriptan, rizatriptan, zolmitriptan) ออกฤทธิ์จับกับตัวรับ 5-HT_1B และ 5-HT_1D ซึ่ง triptans หลายชนิดจับกับตัวรับ 5-HT_1F ด้วย การที่ยาทุกตัวในกลุ่ม triptans จับกับ 5-HT_1B และทำให้หลอดเลือดหดตัว จึงห้ามใช้กับผู้ที่มีโรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง และโรคความดันโลหิตสูงที่คุมอาการไม่ได้

แม้ว่ายาในกลุ่ม triptans จะเป็นยาที่มีบทบาทสำคัญและมีประสิทธิภาพมากในการรักษาโรคไมเกรนเฉียบพลัน แต่ยาในกลุ่มนี้ล้วนทำให้หลอดเลือดหดตัว จึงห้ามใช้กับผู้ป่วยบางรายดังกล่าวข้างต้น นอกจากนี้มีผู้ป่วยราว 25% ใช้ยาไม่ได้ผล ได้มีการศึกษายาในกลุ่ม ditans ซึ่งมีโครงสร้างต่างจาก triptans และเลือกออกฤทธิ์จับกับตัวรับ 5-HT_1F (ditans จึงหมายถึง selective 5-HT_1F receptor agonists) ตัวอย่างยา เช่น lasmiditan (LY573144 หรือ COL-144), LY334370, LY344864, LY349950 ในบรรดายาเหล่านี้มีเพียง lasmiditan ที่ผ่านการศึกษาทางคลินิก ส่วนยาอื่นมีประสิทธิภาพไม่ดีพอหรืออาจไม่ปลอดภัย lasmiditan ชอบจับกับตัวรับ 5-HT_1F มากกว่า 5-HT_1A, 5-HT_1B และ 5-HT_1D ถึง 450 เท่า และไม่มีนัยสำคัญในการจับกับตัวรับของ monoamines ชนิดอื่นที่หลอดเลือด ยานี้มีความชอบต่อไขมันมาก ผ่าน blood-brain barrier ได้ จึงอาจออกฤทธิ์ตรงบริเวณที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพยาธิสรีรภาพของโรคไมเกรนด้วย (นอกเหนือจากการจับกับตัวรับ 5-HT_1F ที่ trigeminal afferents หรือที่ trigeminal ganglia) เมื่อเร็ว ๆ นี้ lasmiditan ได้รับอนุมัติให้จำหน่ายในบางประเทศ โดยมีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคไมเกรนเฉียบพลัน ยานี้ผลิตในรูปยาเม็ด ความแรง 50 และ 100 มิลลิกรัม ขนาดที่แนะนำสำหรับรักษาโรคไมเกรนเฉียบพลัน คือ รับประทานครั้งละ 50, 100 หรือ 200 มิลลิกรัม ขึ้นกับอาการ และไม่ควรรับประทานเกิน 1 ครั้งในช่วง 24 ชั่วโมง อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น เวียนศีรษะ อ่อนล้า ความรู้สึกสัมผัสเพี้ยน (paresthesia) สงบประสาท

อ้างอิงจาก:

(1) Moreno-Ajona D, Chan C, Villar-Martínez MD, Goadsby PJ. Targeting CGRP and 5-HT_1F receptors for the acute therapy of migraine: a literature review. Headache 2019;59:3-19; (2) Vila-Pueyo M. Targeted 5-HT_1F Therapies for Migraine. Neurotherapeutics 2018;15:291-303; (3) Rubio-Beltrán E, Labastida-Ramírez A, Villalón CM, Van Den Brink AM. Is selective 5-HT_1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimigraine therapy? Pharmacol Ther 2018;186:88-97; (4) Reyvow (lasmiditan) tablets. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4505262. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211280s000lbl.pdf