ยาสูตรผสม imipenem/cilastatin/relebactam (ตัวยา 3 ชนิด) สำหรับรักษาการติดเชื้อซับซ้อนในทางเดินปัสสาวะและในช่องท้อง

ยาต้านแบคทีเรียกลุ่ม β-lactams ซึ่งรวมถึง carbapenems เป็นยากลุ่มใหญ่ที่มีประสิทธิภาพสูงในการต้านแบคทีเรียและมีบทบาทมากในการช่วยชีวิตมนุษย์ imipenem เป็นยาในกลุ่ม carbapenems การที่ imipenem ถูกทำลายฤทธิ์ได้โดยเอนไซม์ dehydropeptidase ที่ไต จึงทำเป็นยาสูตรผสม imipenem/cilastatin ซึ่ง cilastatin ไม่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียแต่มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ดังกล่าว ทำให้ imipenem ออกฤทธิ์ได้นานขึ้น แม้ว่ายาในกลุ่ม carbapenems ซึ่งรวมถึง imipenem จะมีประสิทธิภาพดีต่อเชื้อดื้อยา แต่การใช้อย่างพร่ำเพรื่อก่อให้เกิดปัญหาเรื่องแบคทีเรียดื้อยา (multidrug-resistant bacteria) ได้ เนื่องจากแบคทีเรียสามารถสร้างเอนไซม์ β-lactamases มาสลายโครงสร้างที่เป็น β-lactam ring จึงมียาสูตรผสมที่มี β-lactamase inhibitor รวมอยู่ด้วย ปัจจุบันมี β-lactamase inhibitors ออกวางจำหน่ายหลายชนิด (อยู่ในยาสูตรผสม) รวมถึง relebactam (ชื่อเดิมคือ MK-7655 เป็น non-β-lactam bicyclic diazabicyclo octane β-lactamase inhibitor) ซึ่งเป็นยาใหม่ (ดูข้อมูลเพิ่มเติมเรื่อง “Beta-lactamase inhibitors ชนิดใหม่” ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1456)

จากการศึกษาในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองที่แสดงให้เห็นว่าการเติม relebactam ลงในยาผสมที่มี imipenem กับ cilastatin จะเพิ่มประสิทธิภาพของ imipenem ในการครอบคลุมเชื้อที่ดื้อต่อ imipenem ได้ ทำให้เมื่อเร็ว ๆ นี้ มียาสูตรผสม imipenem/cilastatin/relebactam ออกวางจำหน่ายในบางประเทศ ในข้อบ่งใช้สำหรับรักษาการติดเชื้อซับซ้อนในทางเดินปัสสาวะ (complicated urinary tract infections) ซึ่งรวมถึงไตและกรวยไตอักเสบ (pyelonephritis) และการติดเชื้อซับซ้อนในช่องท้อง (complicated intra-abdominal infections) ที่เกิดจากแบคทีเรียที่ไวต่อยาดังกล่าว (กรณีของการติดเชื้อซับซ้อนในทางเดินปัสสาวะซึ่งรวมถึงไตและกรวยไตอักเสบนั้น ครอบคลุมแบคทีเรียแกรมลบชนิด Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae และ Pseudomonas aeruginosa ส่วนกรณีของการติดเชื้อซับซ้อนในช่องท้องนั้น ครอบคลุมแบคทีเรียแกรมลบชนิด Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Parabacteroides distasonis และ Pseudomonas aeruginosa) ยาสูตรผสม imipenem/cilastatin/relebactam ผลิตออกจำหน่ายในรูปผงยาปราศจากเชื้อบรรจุในขวดยาฉีดสำหรับการใช้ครั้งเดียว มีตัวยา 1.25 กรัม (imipenem 500 มิลลิกรัม, cilastatin 500 มิลลิกรัม และ relebactam 250 มิลลิกรัม) ส่วนข้อมูลการศึกษาทางคลินิกของยาตำรับนี้ในข้อบ่งใช้ทั้งสองกรณีมีอย่างจำกัด จึงใช้เฉพาะกับผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไปในกรณีที่ไม่มีการรักษาทางเลือกอื่น ขนาดยาที่แนะนำ คือ 1.25 กรัม ให้ยาทุก 6 ชั่วโมง โดยการหยดเข้าหลอดเลือดดำ ใช้เวลาในการหยดยาแต่ละครั้งนาน 30 นาที ผู้ป่วยโรคไตให้ลดขนาดยา ระยะเวลาในการใช้ยา 4-14 วัน ขึ้นกับความรุนแรงและตำแหน่งของการติดเชื้อ

การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้น เนื่องจากมีข้อมูลที่สนับสนุนประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ imipenem/cilastatin ในการรักษาการติดเชื้อซับซ้อนในช่องท้องและในทางเดินปัสสาวะที่มีมาก่อนหน้านี้ ร่วมกับผลการศึกษาด้านประสิทธิภาพต่อแบคทีเรียในหลอดทดลองและผลการศึกษาในสัตว์ทดลองที่ชักนำให้เกิดการติดเชื้อ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของยาทั้ง 3 ชนิด (imipenem, cilastatin และ relebactam) ที่ให้ร่วมกัน ส่วนการศึกษาทางคลินิกที่เป็น randomized, blinded, active-controlled, multicenter trial นั้นมีศึกษาในผู้ป่วยจำนวนจำกัด โดยให้ imipenem/cilastatin ร่วมกับ relebactam เพื่อรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียซับซ้อนในช่องท้องและในทางเดินปัสสาวะ (รวมถึงไตและกรวยไตอักเสบ) ในผู้ใหญ่ ส่วนด้านความปลอดภัยได้ข้อมูลจากการศึกษาในผู้ใหญ่ที่มีการติดเชื้อแบคทีเรียซับซ้อนในทางเดินปัสสาวะผู้จำนวน 298 คน โดยมี 99 คนได้รับยาในขนาดที่แนะนำข้างต้น และในผู้ใหญ่ที่มีการติดเชื้อแบคทีเรียซับซ้อนในช่องท้องจำนวน 347 คน โดยมี 117 คนได้รับยาในขนาดที่แนะนำข้างต้น อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเดิน ปวดศีรษะ มีไข้ และเอนไซม์จากตับเพิ่มขึ้น

อ้างอิงจาก

(1) FDA approves new treatment for complicated urinary tract and complicated intra-abdominal infections. FDA news release (July 17, 2019). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-complicated-urinary-tract-and-complicated-intra-abdominal-infections; (2) Recarbrio (imipenem, cilastatin, and relebactam). Highlights of prescribing information. Reference ID: 4462927, revised: 07/2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212819s000lbl.pdf; (3) Powles MA, Galgoci A, Misura A, Colwell L, Dingley KH, Tang W, et al. In vivo efficacy of relebactam (MK-7655) in combination with imipenem-cilastatin in murine infection models. Antimicrob Agents Chemother 2018. doi: 10.1128/AAC.02577-17.