Anticholinergics กับความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมในผู้ที่มีอายุมาก

ภาวะสมองเสื่อม (dementia) เป็นความผิดปกติในระบบการทำงานของสมองที่ถดถอยลง ประสิทธิภาพด้านสติปัญญาหรือเชาวน์ปัญญาค่อยๆ ลดลง เกิดความบกพร่องด้านความจำ ความเข้าใจ การเรียนรู้ การใช้ความคิด การใช้ภาษาสื่อสาร การตัดสินใจ เป็นต้น ภาวะสมองเสื่อมมีหลายอย่าง เช่น ภาวะสมองเสื่อมจากโรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer's disease ซึ่งพบการเสื่อมสลายของเนื้อสมอง อาจเกี่ยวข้องกับการสะสม amyloid-beta peptide และ tau protein), ภาวะสมองเสื่อมเหตุจากหลอดเลือดสมอง (vascular dementia ซึ่งเกิดพยาธิสภาพที่หลอดเลือด ทำให้มีเลือดไปเลี้ยงสมองลดลง), ภาวะสมองเสื่อมเหตุจากการติดเชื้อ การขาดสารอาหาร การเกิดเนื้องอก เป็นต้น ในระบบประสาทส่วนกลางพบ cholinergic synapses กระจายอยู่ทั่วไป แต่มีความหนาแน่นมากเฉพาะที่สมองบางตำแหน่ง เช่น thalamus, striatum, limbic system, neocortex ซึ่งเชื่อว่า cholinergic transmission มีบทบาทสำคัญในกระบวนการที่เกี่ยวข้องทางด้านสติปัญญาหรือเชาวน์ปัญญา ที่ผ่านมามีหลายการศึกษาที่รายงานถึงผลกระทบจากการใช้ยาที่มีฤทธิ์ต้านอะเซทิลโคลีน (anticholinergics หรือ anticholinergic drugs) ต่อประสิทธิภาพด้านสติปัญญาหรือเชาวน์ปัญญา รวมถึงการศึกษาถึงความสัมพันธ์ของการใช้ anticholinergics กับความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม

เมื่อเร็วๆ นี้มีการศึกษาแบบ nested case-control study ในผู้ที่อยู่ในวัยกลางคนขึ้นไป (อายุตั้งแต่ 55 ปีขึ้นไป) จำนวน 284,343 คน แบ่งเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะสมองเสื่อม 58,769 คนและกลุ่มควบคุม 225,574 คน ยา anticholinergics ที่ใช้ (ตามใบสั่งยา) มีจำนวนไม่น้อยกว่า 1 ชนิดจากทั้งหมด 56 ชนิด ในช่วง 1-11 ปี ก่อนได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะสมองเสื่อม ผลการศึกษาพบว่าการใช้ anticholinergics เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะสมองเสื่อมตามปริมาณยาที่ได้รับ โดยมีความเสี่ยงเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ใช้ยา (ค่า adjusted odd ratio หรือ AOR) คิดเป็น 1.06 เท่า (95% CI =1.03-1.09) เมื่อได้รับยาปริมาณน้อย (total standardized daily doses หรือ TSDDs เท่ากับ 1-90 TSDDs) และความเสี่ยงเพิ่มเป็น 1.49 เท่า (95% CI = 1.44-1.54) หรือเพิ่มขึ้นราว 50% เมื่อได้รับยาปริมาณมาก (>1,095 TSDDs ซึ่งเทียบเท่ากับการใช้ anticholinergic ที่มีฤทธิ์แรง ในขนาดยาที่แนะนำต่อวันที่ให้ผลในการรักษาผู้สูงอายุ เมื่อใช้นาน 3 ปี) ผลที่ได้นี้ใกล้เคียงกับความเสี่ยงที่พบเมื่อใช้ยาในช่วง 3-13 ปี (AOR = 1.46; 95 % CI = 1.41-1.52) และ 5-20 ปี (AOR = 1.44; 95% CI = 1.32-1.57) ก่อนได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะสมองเสื่อม เมื่อวิเคราะห์ผลเฉพาะกลุ่มที่ใช้ยาปริมาณมากในช่วง 1-11 ปี ก่อนได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะสมองเสื่อม ความเสี่ยงในกลุ่มที่ตรวจพบที่อายุต่ำกว่า 80 ปี (AOR = 1.81) มีสูงกว่ากลุ่มตรวจพบเมื่ออายุ ≥ 80 ปี (AOR = 1.35) และความเสี่ยงต่อการเกิด vascular dementia (AOR = 1.68) มีสูงกว่า Alzheimer's disease (AOR = 1.37) เมื่อวิเคราะห์ผลแยกตามกลุ่มยาพบว่าความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกรณีที่ใช้ anticholinergic antidepressants (AOR = 1.29), antiparkinson drugs (AOR = 1.52), antipsychotics (AOR = 1.70), bladder antimuscarinic drugs (AOR = 1.65) และ antiepileptic drugs (AOR = 1.39) แต่ไม่พบการเพิ่มความเสี่ยงที่มีนัยสำคัญในกรณีที่ใช้ anticholinergic antihistamines, gastrointestinal antispasmodics, antimuscarinic bronchodilators, antiarrhythmics และ skeletal muscle relaxants อย่างไรก็ตามการศึกษานี้มีข้อจำกัด เนื่องจากผู้ที่ใช้ยาในบางกลุ่มมีจำนวนน้อย และยาบางชนิด เช่น antihistamines หาซื้อมาใช้เองได้ การเก็บข้อมูลจากใบสั่งยาอาจไม่ได้ข้อมูลการใช้ยาที่แท้จริง นอกจากนี้พัฒนาการของภาวะสมองเสื่อมอาจใช้เวลานานหลายปีจึงเริ่มแสดงอาการ ผู้ที่ได้รับยาอาจมีความเสี่ยงมาก่อน

โดยสรุป ผลการศึกษานี้ภายใต้ข้อจำกัดที่กล่าวข้างต้น พบความสัมพันธ์ของการใช้ anticholinergics กับการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะสมองเสื่อม อย่างไรก็ตามสาเหตุของภาวะสมองเสื่อมเกิดได้จากหลายปัจจัย ส่วนการใช้ anticholinergics จะเป็นสาเหตุได้มากน้อยเพียงใดนั้น ผู้ทำการศึกษาได้ประมาณไว้ว่าการใช้ anticholinergics ชนิดต่างๆ ในช่วง 1-11 ปีก่อนได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะสมองเสื่อม อาจมีส่วนร่วมเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะสมองเสื่อมได้ประมาณ 10% ด้วยเหตุนี้การสั่งใช้ anticholinergics ควรผ่านการประเมินถึงประโยชน์เทียบกับความเสี่ยงต่อผลเสียที่อาจเกิดขึ้นกับผู้ที่อยู่ในวัยกลางคนขึ้นไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้สูงอายุที่เสี่ยงต่อความบกพร่องในด้านสติปัญญาหรือเชาวน์ปัญญาอยู่แล้ว และหากเป็นไปได้ควรพิจารณาให้ยาอื่นทดแทน

อ้างอิงจาก:

(1) Coupland CAC, Hill T, Dening T, Morriss R, Moore M, Hippisley-Cox J. Anticholinergic drug exposure and the risk of dementia: a nested case-control study. JAMA Intern Med 2019;179:1084-93; (2) Hughes S. Anticholinergic drugs could account for 10% of dementia cases, June 28, 2019. https://www.medscape.com/viewarticle/915011; (3) Heath L, Gray SL, Boudreau DM, Thummel K, Edwards KL, Fullerton SM, et al. Cumulative antidepressant use and risk of dementia in a prospective cohort study. J Am Geriatr Soc 2018;66:1948-55.