เอนไซม์ phosphodiesterase (PDE) ทำหน้าที่ย่อย phosphodiester bond ของ cyclic nucleotides ทั้ง cyclic adenosine monophosphate (cAMP) และ cyclic guanosine monophosphate (cGMP) ทำให้มีปริมาณ cyclic nucleotides ทั้งสองชนิดนี้ในเนื้อเยื่อต่างๆ ลดลง PDE มีหลายชนิด แต่ชนิดที่มีการศึกษากันมาก คือ PDE1-PDE11 ในจำนวนนี้บางชนิดยังแบ่งย่อยเป็นหลายไอโซฟอร์ม (isoform) เช่น PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D พบ PDE กระจายในเนื้อเยื่อทั่วไป (ดูตารางที่ 1) ได้มีการศึกษามากมายถึงบทบาทของ PDE ในการเกิดโรคหรือความผิดปกติต่างๆ โดยเฉพาะชนิดที่ออกฤทธิ์ย่อย cAMP การคิดค้นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง PDE (PDE inhibitors) จึงนำมาใช้ประโยชน์ทางการแพทย์ในข้อบ่งใช้ต่างๆ อย่างกว้างขวาง
PDE inhibitors มีมากกว่า 100 ชนิด ในจำนวนนี้รวมยาที่วางจำหน่ายแล้ว ยาที่อยู่ระหว่างการศึกษาและสารต่างๆ ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง PDE ได้) ยาที่วางจำหน่ายแล้วมีทั้งยาที่ออกฤทธิ์แบบไม่เจาะจง (nonselective PDE inhibitors) เช่น aminophylline, theophylline, pentoxifylline และยาที่ออกฤทธิ์แบบเจาะจงต่อ PDE ชนิดใดชนิดหนึ่ง (selective PDE inhibitors) เช่น ออกฤทธิ์ยับยั้ง PDE1, PDE3, PDE4, PDE5 หรือ PDE10 (ดูตารางที่ 2) เมื่อเร็วๆ นี้ apremilast (ยับยั้ง PDE4) ซึ่งเป็นยาที่วางจำหน่ายแล้วในข้อบ่งใช้สำหรับรักษา plaque psoriasis และ psoriatic arthritis ได้รับข้อบ่งใช้ใหม่สำหรับรักษา Behçet's disease ส่วนยาที่อยู่ระหว่างการศึกษามีมากมายเช่นกัน บางชนิดเป็นยาที่วางจำหน่ายแล้วแต่ศึกษาเพิ่มเติมเพื่อขยายข้อบ่งใช้ ตัวอย่างยาที่อยู่ระหว่างการศึกษา เช่น TAK-915 (ยับยั้ง PDE2 เพื่อใช้รักษา schizophrenia), cilostazol (ยับยั้ง PDE3 เพื่อใช้รักษา type 2 diabetic atherosclerosis), apremilast (ยับยั้ง PDE4 เพื่อใช้รักษา vitiligo), roflumilast (ยับยั้ง PDE4 เพื่อใช้รักษา polycystic ovary syndrome และ cognitive deficits ในผู้ป่วย schizophrenia), PF-04447943 (ยับยั้ง PDE9 เพื่อใช้รักษา stable sickle cell disease), PBF-999 (ยับยั้ง PDE10 เพื่อใช้รักษา Huntington's disease) ด้วยเหตุนี้คาดว่าในอนาคตอันใกล้จะมียาในกลุ่ม PDE inhibitors ออกวางจำหน่ายในข้อบ่งใช้ใหม่อีกหลายอย่าง
อ้างอิงจาก:
(1) Baillie GS, Tejeda GS, Kelly MP. Therapeutic targeting of 3′,5′-cyclic nucleotide phosphodiesterases: inhibition and beyond. Nat Rev Drug Discov, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0033-4; (2) RxList - The Internet Drug Index for prescription drug information. https://www.rxlist.com; (3) Wahlang B, McClain C, Barve S, Gobejishvili L. Role of cAMP and phosphodiesterase signaling in liver health and disease. Cell Signal 2018;49:105-15.
