Asundexian…oral factor XIa inhibitor อีกหนึ่งทางเลือกของ anticoagulants

หัวใจห้องบนสั่นพริ้ว (atrial fibrillation) เป็นโรคหัวใจเต้นผิดจังหวะที่พบบ่อยที่สุด และสัมพันธ์กับการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง (stroke) ภาวะลิ่มเลือดอุดตัน (thromboembolic events) และอาจรุนแรงจนถึงชีวิต(1) การรักษาในปัจจุบันแนะนำการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทาน (oral anticoagulants) เพื่อป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน โดยเฉพาะการใช้ direct-acting oral anticoagulants (DOACs) เนื่องจากความปลอดภัยและประสิทธิผลของยาที่เหนือกว่ายากลุ่มเดิมอย่าง vitamin K antagonists(2,3) สำหรับ asundexian (BAY 2433334) เป็น DOACs ชนิดใหม่ที่ออกฤทธิ์เป็น potent inhibitor of activated coagulation factor XI (FXIa) รับประทานวันละ 1 ครั้ง มีค่าเฉลี่ยครึ่งชีวิตของยาที่ 15.8-17.8 ชั่วโมง และขับออกในรูปเดิมทางไตน้อยกว่า 15%(4) ด้วยกลไกที่ยับยั้งการทำงานของ FXIa เพื่อป้องกันการเกาะกลุ่มกันของลิ่มเลือด ทำให้ผู้ป่วยที่มีการทำงานของ FXI น้อยกว่าคนปกติ น่าจะเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออก (bleeding) น้อยลง ในขณะที่ยังลดอัตราการเกิดโรคหลอดเลือดสมองอุดตันจากลิ่มเลือดหัวใจในภาวะหัวใจห้องบนสั่นพริ้ว (cardioembolic stroke) ได้(5)

จากการศึกษาแบบ randomized, double-blind, phase 2 dose-finding study (PACIFIC-AF study) เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ asundexian ขนาด 20 และ 50 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง กับ apixaban 5 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง ในผู้ป่วย atrial fibrillation ที่อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 45 ปี ที่มี CHA2DS2-VASc score (คะแนนความเสี่ยงการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง (stroke) สัมพันธ์กับความเสี่ยงในการเกิดโรคที่มากขึ้น) อย่างน้อย 2 คะแนนในผู้ป่วยเพศชาย หรือ 3 คะแนนในผู้ป่วยเพศหญิง และมีความเสี่ยงการเกิดเลือดออกมากกว่าปกติ (major bleeding or clinically relevant non-major bleeding ตามเกณฑ์ของ International Society on Thrombosis and Haemostasis criteria) จำนวน 755 คน ผู้ป่วยถูกสุ่มเข้ากลุ่มที่ได้รับ 1) asundexian 20 มิลลิกรัม (251 คน) 2) asundexian 50 มิลลิกรัม (254 คน) 3) apixaban 5 มิลลิกรัม (251 คน) จากผู้ป่วยทั้งหมดซึ่งมีอายุเฉลี่ย 73.7 ปี เพศชาย 59% และค่าเฉลี่ยของ CHA2DS2-VASc score คือ 3.9 พบว่าการยับยั้ง FXIa activity ที่ trough และ peak concentration เมื่อเทียบกับ apixaban ในผู้ที่ได้รับ asundexian 20 มิลลิกรัม คือ 81% และ 90% ส่วนผู้ที่ได้รับ asundexian 50 มิลลิกรัม คือ 92% และ 94% ตามลำดับ ส่วนอุบัติการณ์ของการเลือดออกพบ 3 เหตุการณ์ในผู้ที่ใช้ asundexian 20 มิลลิกรัม (relative risk, RR, 0·50, 90%CI 0·14-1·68) และ 1 เหตุการณ์ ในผู้ที่ใช้ asundexian 50 มิลลิกรัม (RR 0·16, 90%CI 0·01-0·99) รวม 4 เหตุการณ์ในผู้ที่ใช้ asundexian ทั้งขนาด 20 และ 50 มิลลิกรัม (RR 0.33, 90%CI 0.09-0.97) ซึ่งน้อยกว่าผู้ป่วยที่ได้รับ apixaban ที่มีอุบัติการณ์ของการเกิดการเกิดเลือดออก 6 เหตุการณ์ โดยอัตราการเกิดอาการไม่พึงประสงค์มีความคล้ายคลึงกันทั้ง 3 กลุ่ม คือ 47-49% และการศึกษาในหลอดทดลองพบว่ามีการยับยั้ง FXIa activity จากยาเกือบจะสมบูรณ์ในผู้ป่วยโรคหัวใจห้องบนสั่นพริ้ว ข้อมูลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการใช้ asundexian ขนาด 20 และ 50 มิลลิกรัม อาจมีความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกจากการใช้ยาน้อยกว่า apixaban เล็กน้อย จึงอาจเป็นอีกหนึ่งทางเลือกในผู้ป่วยโรคหัวใจห้องบนสั่นพริ้วที่มีความเสี่ยงในการเกิดเลือดออกสูง(6)

เอกสารอ้างอิง

1. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014; 129:837-47.

2. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2019; 74:104-32.

3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): the task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J 2021; 42:373-498.

4. Thomas D, Kanefendt F, Schwers S, et al. First evaluation of the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of BAY 2433334, a small molecule targeting coagulation factor XIa. J Thromb Haemost 2021; 19:2407-16.

5. Preis M, Hirsch J, Kotler A, et al. Factor XI deficiency is associated with lower risk for cardiovascular and venous thromboembolism events. Blood 2017; 129:1210-15.

6. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, et al.; PACIFIC-AF Investigators. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet 2022; 399(10333):1383-1390.