Tirzepatide...ยารักษาโรคเบาหวานชนิดแรกที่ออกฤทธิ์เป็น dual GIP/GLP-1 receptor agonist

การหลั่งฮอร์โมนจากทางเดินอาหารและบทบาทของฮอร์โมนเหล่านั้นมีความซับซ้อน อินเครติน (incretins) เป็นกลุ่มของ metabolic hormones ที่หลั่งจากทางเดินอาหารภายหลังการรับประทานอาหาร มีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งอินซูลินจากตับอ่อน ช่วยลดกลูโคสในเลือดและลดความอยากอาหาร อินเครตินชนิดที่มีบทบาทมากคือ glucagon-like peptide-1 (GLP-1) และ glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP หรือ gastric inhibitory peptide) ในผู้ป่วยโรคเบาหวานแบบที่ 2 พบว่า “incretin effect” ลดลงอย่างมาก เมื่อเร็ว ๆ นี้มียารักษาโรคเบาหวานชนิดแรกที่มีฤทธิ์กระตุ้นที่ตัวรับของ GIP และ GLP-1 (ออกฤทธิ์เป็น dual GIP/GLP-1 receptor agonist) ออกใช้แล้วในบางประเทศ คือ tirzepatide ยานี้เป็น human GIP analog ในโครงสร้างมีกรดอะมิโน 39 ตัวที่มีการดัดแปลงโดยเชื่อมกับ C20 fatty diacid (eicosanedioic acid) เพื่อจับกับอัลบูมินในเลือดทำให้มีค่าครึ่งชีวิตนานขึ้น มีฤทธิ์เพิ่มการหลั่งอินซูลินใน first-phase และ second-phase และลดการหลั่งกลูคากอน ช่วยลดการบริโภคอาหารและลดน้ำหนักในผู้ป่วยโรคเบาหวานแบบที่ 2 ซึ่งการออกฤทธิ์ขึ้นกับระดับกลูโคสในเลือด ยา tirzepatide มีข้อบ่งใช้ในผู้ใหญ่เพื่อลดน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวานแบบที่ 2 โดยใช้ร่วมกับการออกกำลังกายและการควบคุมอาหาร ผลิตในรูปยาน้ำใส ไม่มีสีหรือสีเหลืองจาง สำหรับฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ความแรง 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5 และ 15 มิลลิกรัม ในปริมาตร 0.5 มิลลิลิตร บรรจุในปากกาพร้อมฉีดสำหรับการใช้ครั้งเดียว ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละ 1 ครั้ง ขนาดยาเริ่มด้วย 2.5 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังบริเวณท้อง ต้นขาหรือต้นแขน (เปลี่ยนที่ฉีดในแต่ละครั้ง) ฉีดเวลาใดก็ได้ อาจให้ยาพร้อมหรือไม่พร้อมอาหาร หลังจาก 4 สัปดาห์เพิ่มเป็น 5 มิลลิกรัม หากยังให้ผลไม่เพียงพอ หลังจากใช้ขนาดยาล่าสุดไปแล้ว 4 สัปดาห์ เพิ่มได้คราวละ 2.5 มิลลิกรัม ขนาดยาสูงสุดไม่เกิน 15 มิลลิกรัม

มีการศึกษาทางคลินิกเพื่อสนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นจำนวน 5 การศึกษา ทำในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเบาหวานแบบที่ 2 โดยยาใช้ร่วมกับการออกกำลังกายและการควบคุมอาหาร ในแต่ละการศึกษาแบ่งผู้ป่วยเป็น 4 กลุ่มเพื่อให้ยา tirzepatide ขนาด 5, 10 และ 15 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละ 1 ครั้ง เปรียบเทียบกับยาหลอกหรือยาคู่เทียบที่เป็นยารักษาโรคเบาหวาน การศึกษาที่ 1 ทำในผู้ป่วยที่ควบคุมน้ำตาลในเลือดไม่เพียงพอด้วยยา metformin จำนวน 478 คน เปรียบเทียบกับยาหลอก (แบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1:1:1) ศึกษานาน 40 สัปดาห์; การศึกษาที่ 2 ทำในผู้ป่วยที่ควบคุมน้ำตาลไม่เพียงพอด้วยยา metformin จำนวน 1,879 คน เปรียบเทียบกับ semaglutide ขนาด 1 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละ 1 ครั้ง (แบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1:1:1) ศึกษานาน 40 สัปดาห์; การศึกษาที่ 3 ทำในผู้ป่วยที่ควบคุมน้ำตาลไม่เพียงพอด้วยยา metformin ที่ได้รับหรือไม่ได้รับ sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor (SGLT2 inhibitor) จำนวน 1,444 คน เปรียบเทียบกับ insulin degludec 100 ยูนิต/มิลลิลิตร (เริ่มด้วย 10 ยูนิต ปรับขนาดตามระดับน้ำตาลในเลือด) วันละ 1 ครั้ง (แบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1:1:1) ศึกษานาน 52 สัปดาห์; การศึกษาที่ 4 ทำในผู้ป่วยที่ควบคุมน้ำตาลไม่เพียงพอด้วยยาลดน้ำตาลในเลือด 1-3 ชนิด (ที่มียา metformin, sulfonylurea และ SGLT-2 inhibitor) และเป็นผู้ที่มี cardiovascular risk เพิ่มขึ้น จำนวน 2,002 คน เปรียบเทียบกับ insulin glargine ยูนิต/มิลลิลิตร (เริ่มด้วย 10 ยูนิต ปรับขนาดตามระดับน้ำตาลในเลือด) วันละ 1 ครั้ง (แบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1:1:3) ศึกษานาน 104 สัปดาห์ (ประเมินผลที่ 52 สัปดาห์ เป็น primary endpoint); การศึกษาที่ 5 ทำในผู้ป่วยที่ควบคุมน้ำตาลไม่เพียงพอด้วย basal insulin ที่เป็น insulin glargine 100 ยูนิต/มิลลิลิตร (ค่ากลางในแต่ละกลุ่มอยู่ในช่วง 32-35 ยูนิต) โดยได้รับหรือไม่ได้รับ metformin ร่วมด้วย จำนวน 475 คน เปรียบเทียบกับยาหลอก (แบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1:1:1) ศึกษานาน 40 สัปดาห์ ผลการศึกษาเหล่านี้พบว่า tirzepatide ทุกขนาดให้ผลลด HbA1c จากค่าเริ่มต้นได้ดีกว่ายาหลอกหรือยาคู่เทียบ และลดน้ำหนักตัวจากค่าเริ่มต้นได้มากกว่ายาหลอกหรือยาคู่เทียบ (p<0.05 หรือ p<0.001 ขึ้นกับแต่ละการศึกษาและขนาดยา แต่ส่วนใหญ่มีค่า p<0.001) ผลไม่พึงประสงค์ของ tirzepatide ที่พบบ่อยที่สุด (≥5%) ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเดินหรือท้องผูก เบื่ออาหาร อาหารไม่ย่อยและปวดท้อง

อ้างอิงจาก:

(1) Mounjaro (tirzepatide) Injection, for subcutaneous use. Reference ID: 4983783, revised: 05/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215866s000lbl.pdf; (2) Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, Cui X, Wilson J, Duffin K, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2021;106:388-96; (3) Rizvi AA, Rizzo M. The emerging role of dual GLP-1 and GIP receptor agonists in glycemic management and cardiovascular risk reduction. Diabetes Metab Syndr Obes 2022;15:1023-30.