Ganaxolone…GABA-A receptor modulator สำหรับรักษาโรคลมชัก

โรคลมชัก (epilepsy) เป็นโรคของระบบประสาทส่วนกลาง มีความผิดปกติของ electrical activity ในสมอง เกิดจากเซลล์ประสาทในเปลือกสมอง (cerebral cortex) ทำงานมากผิดปกติ ตรวจได้จากคลื่นไฟฟ้าสมอง (electroencephalogram หรือ EEG) ส่วนใหญ่ไม่ทราบสาเหตุที่ทำให้เกิดความผิดปกติ บางรายอาจเกิดจากการบาดเจ็บของสมอง, เนื้องอกสมอง, stroke, สมองติดเชื้อ หรือความผิดอื่นที่สมอง นอกจากนี้ผู้ป่วยส่วนหนึ่งซึ่งเป็นจำนวนน้อยพบว่าโรคมีความสัมพันธ์โดยตรงกับความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น พบการกลายพันธุ์ของยีน CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5) ซึ่งการเกิด CDKL5 deficiency disorder (เป็น X-linked disorder) ทำให้เกิดโรคหรือกลุ่มอาการที่มีความผิดปกติทางสมองหลายอย่าง รวมถึงโรคลมชักชนิดรักษายากที่เริ่มพบตั้งแต่วัยทารก

ที่เปลือกสมองมีสารสื่อประสาท gamma-aminobutyric acid (GABA) เป็น inhibitory neurotransmitter ซึ่งการจับที่ GABA-A receptor จะควบคุมการผ่านของคลอไรด์เข้าเซลล์ ในโรคลมชักพบความผิดปกติของ GABAergic function เมื่อไม่นานมานี้มียาชนิดใหม่ออกวางจำหน่ายแล้วในบางประเทศ คือ ganaxolone ยานี้เป็น neurosteroid ออกฤทธิ์เป็น GABA-A allosteric modulator (ชนิดเป็น receptor positive modulator) ซึ่งจับได้ทั้ง synaptic GABA-A receptor และ extrasynaptic GABA-A receptor ช่วยควบคุมเซลล์ประสาทที่ทำงานมากเกินให้กลับมาทำงานตามปกติ ยานี้ได้รับบ่งใช้สำหรับรักษาโรคลมชักที่มี CDKL5 deficiency ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 2 ปีขึ้นไป ผลิตในรูปยาน้ำแขวนตะกอนสำหรับรับประทาน ความแรง 50 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ขนาดยาสำหรับผู้ที่มีน้ำหนักตัวไม่เกิน 28 กิโลกรัม เริ่มด้วย 6 มิลลิกรัม/กิโลกรัม วันละ 3 ครั้ง ค่อย ๆ ปรับขนาดเพิ่มขึ้นใน 21 วัน โดยปรับทุก 7 วัน จนถึงขนาดที่ใช้ต่อเนื่องคือ 21 มิลลิกรัม/กิโลกรัม วันละ 3 ครั้ง (ตั้งแต่วันที่ 22 เป็นต้นไป) หากมีน้ำหนักตัวเกิน 28 กิโลกรัม เริ่มด้วย 150 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้ง ค่อย ๆ ปรับขนาดเพิ่มขึ้นใน 21 วัน โดยปรับทุก 7 วัน จนถึงขนาดที่ใช้ต่อเนื่องคือ 600 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้ง (ตั้งแต่วันที่ 22 เป็นต้นไป) โดยรับประทานยาพร้อมอาหาร

การศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นเป็น double-blind, randomized, placebo-controlled trial ในผู้ป่วยอายุ 2-19 ปีที่เป็นโรคลมชักที่พบความผิดปกติในยีน CDKL5 และควบคุมโรคไม่ได้โดยผ่านการรักษาไม่น้อยกว่า 2 แผนการรักษา แบ่งเป็นกลุ่มที่ได้รับ ganaxolone (50 คน) และยาหลอก (51 คน) ให้ยาหรือยาหลอกนาน 17 สัปดาห์ โดยค่อย ๆ ปรับขนาดยาใน 21 วัน ผู้ที่มีน้ำหนักตัวไม่เกิน 28 กิโลกรัม ขนาดที่ใช้ต่อเนื่องคือ 21 มิลลิกรัม/กิโลกรัม วันละ 3 ครั้ง หากมีน้ำหนักตัวเกิน 28 กิโลกรัม ขนาดที่ใช้ต่อเนื่องคือ 600 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้ง ผู้ป่วยยังคงได้รับยารักษาโรคลมชักที่ใช้อยู่เดิม (ซึ่งยาที่ใช้มากกว่า 20% ของผู้ป่วย คือ valproate, levetiracetam, clobazam และ vigabatrin) ประเมินผลโดยดูการด้วยลดลงของการเกิด major motor seizures (bilateral tonic, generalized tonic-clonic, bilateral clonic, atonic หรือ focal to bilateral tonic-clonic) ใน 28 วัน เทียบกับค่าเริ่มต้น ซึ่งกลุ่มที่ได้รับยามีค่ากลางของการลดลง 31% เทียบกับ 7% ในกลุ่มยาหลอก (p=0.0036, ช่วงที่ประเมินผลมีผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับ ganaxolone 49 คน และกลุ่มที่ได้รับยาหลอกมี 51 คน) สำหรับผลไม่พึงประสงค์ของ ganaxolone ที่พบบ่อยที่สุด (≥5% และมากกว่ายาหลอกไม่น้อยกว่า 2 เท่า) ได้แก่ ง่วง มีไข้ น้ำลายมาก และโรคภูมิแพ้ชนิด seasonal allergy

อ้างอิงจาก:

(1) Ztalmy (ganaxolone) oral suspension. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4955025, revised: 03/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215904s000lbl.pdf; (2) Olson HE, Daniels CI, Haviland I, Swanson LC, Greene CA, Denny AMM, et al. Current neurologic treatment and emerging therapies in CDKL5 deficiency disorder. J Neurodev Disord 2021. doi: 10.1186/s11689-021-09384-z; (3) Perry MS. New and emerging medications for treatment of pediatric epilepsy. Pediatr Neurol 2020;107:24-7