Obicetrapib: ยาลดไขมันกลุ่ม CETP inhibitors รุ่นใหม่

การลดระดับ low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) เป็นหนึ่งในแนวทางหลักที่ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดจากภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerotic cardiovascular disease; ASCVD) โดยปัจจุบันแนะนำให้ใช้ statin เป็นยาหลัก และหากยังไม่สามารถลด LDL-C ได้ถึงเป้าหมาย อาจพิจารณาเพิ่ม ezetimibe หรือ PCSK9 inhibitors อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยจำนวนหนึ่งยังคงมีระดับ LDL-C สูงแม้ได้รับการรักษาจากยาทุกกลุ่มแล้ว จึงมีการพัฒนายากลุ่มใหม่ เช่น cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor ซึ่งออกฤทธิ์โดยยับยั้งโปรตีน CETP ที่ทำหน้าที่ถ่ายโอนคอเลสเตอรอลจาก HDL ไปยัง LDL และ VLDL ส่งผลให้ระดับ LDL-C ลดลง และ HDL-C เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยังช่วยลดระดับ apolipoprotein B และ lipoprotein(a) ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญของโรคหัวใจและหลอดเลือดอีกด้วย

ข้อมูลประสิทธิภาพของ obicetrapib ซึ่งเป็น CETP inhibitors ที่ได้รับการพัฒนาล่าสุด ในการศึกษาชื่อ BROADWAY ซึ่งเป็นการศึกษา phase 3 ในผู้ป่วย 2,530 รายที่มี ASCVD หรือ heterozygous familial hypercholesterolemia และยังมีระดับ LDL-C สูงแม้ได้รับยาลดไขมันในขนาดสูงสุดที่สามารถทนได้ พบว่าเมื่อผ่านไป 84 วัน กลุ่มที่ได้รับ obicetrapib ในขนาด 10 มิลลิกรัม วันละครั้ง สามารถลด LDL-C ลงเฉลี่ย 29.9% จากค่าเริ่มต้น ขณะที่กลุ่ม placebo มี LDL-C เพิ่มขึ้น 2.7% คิดเป็นความแตกต่างระหว่างสองกลุ่ม 32.6% (P<0.001) พร้อมทั้งลดระดับ non-HDL cholesterol, apolipoprotein B และ lipoprotein(a) ได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยอัตราการเกิดอาการไม่พึงประสงค์โดยรวมใกล้เคียงกับ placebo และไม่พบข้อกังวลด้านความปลอดภัย แม้ว่าผลการศึกษาดังกล่าวแสดงให้เห็นว่า obicetrapib มีประสิทธิภาพในการลด LDL-C อย่างชัดเจน แต่ประสิทธิผลของ obicetrapib ในลดการเกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคหลอดเลือดสมอง หรือการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยตรงยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ดังนั้นจึงยังต้องรอผลการศึกษาที่ประเมิน cardiovascular outcomes เพื่อยืนยันบทบาทของ obicetrapib ในการรักษาผู้ป่วย ASCVD ต่อไป

ทั้งนี้ CETP inhibitors ไม่ใช่กลุ่มยาใหม่ แต่ยารุ่นแรกอย่าง torcetrapib ซึ่งแม้จะช่วยลด LDL-C และเพิ่ม HDL-C ได้ แต่กลับเพิ่มอัตราการเสียชีวิตและเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดจากผลข้างเคียงนอกเหนือจากการยับยั้ง CETP ขณะที่ dalcetrapib และ evacetrapib ไม่สามารถแสดงประโยชน์ในการลดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด สำหรับ anacetrapib ซึ่งเป็น CETP inhibitor เพียงชนิดเดียวที่ลด major coronary events ในการศึกษา REVEAL กลับไม่ได้รับการพัฒนาต่อจนเข้าสู่การใช้ในเวชปฏิบัติ เนื่องจากมีความกังวลเกี่ยวกับคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยา โดยเฉพาะการสะสมในเนื้อเยื่อไขมันเป็นเวลานาน สำหรับ obicetrapib ได้รับการออกแบบให้มีความจำเพาะต่อ CETP สูงขึ้น และลดข้อจำกัดด้านเภสัชจลนศาสตร์ที่พบในยารุ่นก่อน นอกจากนี้ แนวคิดในการพัฒนายายังเปลี่ยนจากการมุ่งเพิ่มระดับ HDL-C เพียงอย่างเดียวในอดีต มาเป็นการลดระดับ LDL-C เพิ่มเติมในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษามาตรฐานแล้วแต่ยังไม่ถึงเป้าหมาย

เอกสารอ้างอิง

1. Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Ballantyne CM, Ray KK, et al. Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med. 2025; 393(1):51-61.

2. Doggrell SA. What have we learnt from the clinical outcomes trials with the cetrapibs? Curr Opin Lipidol. 2018; 29(4):327-32.

3. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, et al. 2026 ACC/ AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of dyslipidemia. J Am Coll Cardiol. 2026; 87(19):2624-2757.