Nivolumab/relatlimab…ยาสูตรผสมสำหรับรักษาโรคมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา (melanoma) ที่แพร่กระจายและผ่าตัดไม่ได้

เมลาโนมา (melanoma) เป็นโรคมะเร็งชนิดหนึ่งเกิดจากเซลล์เม็ดสี (melanocyte) ซึ่งเซลล์ชนิดนี้พบมากที่ผิวหนัง การรักษาเมลาโนมาที่ผิวหนังในระยะเพิ่งเริ่มเป็นอาจหายได้ หากโรคอยู่ในระยะแพร่กระจายจะมีความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิต มียาหลายอย่างที่นำมาใช้รักษารวมถึง immunotherapy ที่มีการใช้ immune check point inhibitor อย่างไรก็ตามการควบคุมโรคทำได้ยาก จึงมีการคิดค้นยาใหม่อย่างต่อเนื่องรวมถึงการศึกษาถึงการใช้ immunotherapy ร่วมกัน เป็นที่ทราบกันว่าโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็น immune checkpoint (inhibitory checkpoint) มีบทบาทสำคัญในโรคมะเร็งทั้งหลาย โปรตีนเหล่านี้รวมถึง lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3 หรือ CD223) ซึ่งมีบทบาทสำคัญและมีการศึกษากันมากรองจาก programmed cell death protein 1 (PD-1) และ cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) ยาที่ยับยั้ง immune checkpoint จะช่วยให้ T cells ที่ทำงานลดลงกลับมาทำหน้าที่ในการต่อต้านการเกิดเนื้องอกได้ ปัจจุบันมี immune checkpoint inhibitors ออกวางจำหน่ายมากมายโดยเฉพาะพวกที่ออกฤทธิ์ต่อ PD-1 (และพวกที่ออกฤทธิ์ต่อ programmed cell death ligand 1 หรือ PD-L1) เพื่อรักษาโรคมะเร็งชนิดต่าง ๆ รวมถึงเมลาโนมา อย่างไรก็ตามยามีประสิทธิภาพจำกัด มีการศึกษาพบว่าการใช้ immunotherapy ร่วมกันช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา เมื่อเร็ว ๆ นี้มียาสูตรผสมที่มี relatlimab (ชื่ออื่น: relatlimab-rmbw) ผสมกับ nivolumab ออกวางจำหน่ายในบางประเทศ ซึ่ง relatlimab เป็น human IgG4 monoclonal antibody ที่จับจำเพาะกับ LAG-3 ส่วน nivolumab เป็น human IgG4 monoclonal antibody ที่จับจำเพาะกับ PD-1 ซึ่ง nivolumab มีใช้แล้วสำหรับรักษาโรคมะเร็งชนิดต่าง ๆ รวมถึงเมลาโนมา ยาสูตรผสมดังกล่าว (nivolumab/relatlimab) ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาที่แพร่กระจายและผ่าตัดไม่ได้ ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 12 ปีขึ้นไป โดยผลิตเป็นยาฉีดสำหรับให้เข้าหลอดเลือดดำ บรรจุในขวดยาฉีดสำหรับการใช้ครั้งเดียว ปริมาตร 20 มิลลิลิตร มี nivolumab 240 มิลลิกรัมผสมกับ relatlimab 80 มิลลิกรัม ขนาดยาสำหรับผู้ที่มีน้ำหนักตัวไม่น้อยกว่า 40 กิโลกรัม (ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับขนาดยาในผู้ที่มีน้ำหนักตัวต่ำกว่า 40 กิโลกรัม) คือ nivolumab 480 มิลลิกรัมและ relatlimab 160 มิลลิกรัม ทุก 4 สัปดาห์ โดยใช้เวลาหยดยา 30 นาที ให้ยาต่อเนื่องไปจนใช้ยาไม่ได้ผลหรือทนต่ออาการพิษของยาไม่ได้

การศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นเป็น randomized, double-blind trial ในผู้ป่วยโรคมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาที่แพร่กระจายและผ่าตัดไม่ได้ จำนวน 714 คน อายุ 20 ถึง 94 ปี โรคอยู่ใน stage III หรือ IV ผู้ป่วย 41% มี PD-L1 expression ≥1% และ 75% มี LAG-3 expression ≥1% ผู้ป่วยผ่านการใช้ยาเหล่านี้ได้ ได้แก่ anti-PD-1, anti-CTLA-4 หรือ BRAF-MEK inhibitors หากได้รับมาแล้วไม่น้อยกว่า 6 เดือนก่อนเกิด recurrence หรือผู้ป่วยเคยได้รับ interferon therapy ครั้งสุดท้ายไม่น้อยกว่า 6 สัปดาห์ก่อนเข้าร่วมในการศึกษานี้ ให้ยา nivolumab/relatlimab ขนาด 480/160 มิลลิกรัมทุก 4 สัปดาห์ (355 คน) หรือ nivolumab ขนาด 480 มิลลิกรัมทุก 4 สัปดาห์ (359 คน) โดยหยดเข้าหลอดเลือดดำ ให้ยาต่อเนื่องไปจนใช้ยาไม่ได้ผลหรือทนต่ออาการพิษของยาไม่ได้ ประเมินผลโดยดู progression-free survival (เป็น major efficacy outcome) นอกจากนี้ยังมีการประเมินผลเพิ่มเติมโดยดู overall survival และ overall response rate โดยเริ่มประเมินตั้งแต่สัปดาห์ที่ 12 หลังให้ยา ประเมินทุก 8 สัปดาห์จนถึงสัปดาห์ที่ 52 จากนั้นประเมินผลทุก 12 สัปดาห์ ผลการศึกษาพบว่าค่ากลางของ progression-free survival ในกลุ่ม nivolumab/relatlimab เท่ากับ 10.1 เดือน เทียบกับ 4.6 เดือนในกลุ่ม nivolumab (hazard ratio = 0.75, 95% CI = 0.62-0.92, p = 0.0055) ส่วน overall survival ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ (hazard ratio = 0.80, 95% CI = 0.64-1.01) และ overall response rate ในกลุ่ม nivolumab/relatlimab เท่ากับ 43% เทียบกับ 33% ในกลุ่ม nivolumab สำหรับผลไม่พึงประสงค์ของ nivolumab/relatlimab ที่พบบ่อยที่สุด (≥20%) ได้แก่ ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก อ่อนล้า ผื่นขึ้น คัน และท้องเดิน ส่วนผลทางห้องปฏิบัติการที่พบบ่อย (≥20%) ได้แก่ พบการลดลงของฮีโมโกลบิน ลิมโฟไซต์ และโซเดียม และพบการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ aspartate aminotransferase (AST) และ alanine aminotransferase (ALT)

อ้างอิงจาก:

(1) Opdualag (nivolumab and relatlimab-rmbw) injection, for intravenous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4955315, revised: 03/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761234s000lbl.pdf; (2) Shi AP, Tang XY, Xiong YL, Zheng KF, Liu YJ, Shi XG, et al. Immune checkpoint LAG3 and its ligand FGL1 in cancer. Front Immunol 2022. doi: 10.3389/fimmu.2021.785091.