Avacopan…complement 5a receptor antagonist สำหรับรักษาโรคภูมิต้านตนเองชนิด antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis

Antineutrophil cytoplasmic antibody เป็น autoantibody ชนิดหนึ่ง เกี่ยวข้องกับโรคภูมิต้านตนเองบางชนิด รวมถึง antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis ซึ่งมีการอักเสบของหลอดเลือดจนอาจทำให้หลอดเลือดเสียหายรุนแรง โดยเฉพาะหลอดเลือดที่ไตและปอดจนเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ พบได้ราว 1 คนใน 50,000 คน โดยพบมากในคนผิวขาววัยกลางคนทั้งผู้ชายและผู้หญิง ยาหลักที่ใช้ในการรักษาคือ glucocorticoids แม้ยาจะให้ผลดีในการรักษาโรคแต่การใช้เป็นเวลานานมีผลไม่พึงประสงค์มาก ส่วนยาอื่นที่นำมาใช้เพื่อช่วยลดการใช้ glucocorticoids เช่น cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate mofetil, rituximab

มีการศึกษาทั้งในหลอดทดลองและในเนื้อเยื่อที่มีการอักเสบที่ได้จากผู้ป่วย antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis พบว่า complement component 5a (C5a) รวมทั้งสารอื่น เช่น tumor necrosis factor, lipopolysaccharide เกี่ยวข้องกับการปลุกเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิลให้เตรียมพร้อมรับการถูกกระตุ้นจาก antineutrophil cytoplasmic antibody ซึ่งนิวโตรฟิลที่ถูกกระตุ้นจะหลั่งสารอนุมูลอิสระและสารอื่นที่ก่อการอักเสบได้โดยตรง หรือสารนั้นอาจไปกระตุ้นเม็ดเลือดขาวชนิดอื่นที่เกี่ยวข้องกับการก่อการอักเสบ จึงมีความพยายามในการคิดค้นยาที่ขัดขวางการจับของ C5a กับตัวรับบนนิวโตรฟิลเพื่อนำมาใช้รักษา antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis จนเมื่อเร็ว ๆ นี้ยา avacopan ซึ่งออกฤทธิ์เป็น C5a receptor antagonist ได้รับอนุมัติแล้วในบางประเทศให้ใช้รักษาโรคดังกล่าวที่เป็นขั้นรุนแรงในผู้ใหญ่ โดยใช้ร่วมกับการรักษามาตรฐานซึ่งรวมทั้ง glucocorticoids (avacopan ไม่ได้ใช้เพื่อแทนที่ glucocorticoids) ผลิตออกจำหน่ายในรูปยาแคปซูลขนาด 10 มิลลิกรัม รับประทานครั้งละ 30 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง พร้อมอาหาร

การศึกษาทางคลินิกที่สนับสนุนประสิทธิภาพของ avacopan เป็น double-blind, double-dummy, active-controlled, phase 3 clinical trial ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรค antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis ซึ่งโรคเริ่มเกิดหรือโรคเริ่มกลับมาเป็นอีก จำนวน 330 คน แบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่ม avacopan (n=166) รับประทานยาครั้งละ 30 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้งนาน 52 สัปดาห์ ร่วมกับยาหลอก (prednisone-matching placebo) ใน 20 สัปดาห์แรก และอีกกลุ่มหนึ่งคือกลุ่ม prednisone (n=164) รับประทานยาวันละ 60 มิลลิกรัม และค่อย ๆ ปรับลดลงจนไม่เหลือเลยในเวลา 20 สัปดาห์ ร่วมกับยาหลอก (avacopan-matched placebo) นาน 52 สัปดาห์ ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับ cyclophosphamide (ตามด้วย azathioprine) หรือได้รับ rituximab ประเมินผลด้วยอัตราการหายจากโรคโดยใช้ Birmingham Vasculitis Activity Score เท่ากับ 0 (คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 63 ซึ่งเพิ่มตามอาการ) ที่ 2 ระยะ คือสัปดาห์ที่ 26 (โดยที่ไม่ใช้ glucocorticoids ในช่วง 4 สัปดาห์ก่อนหน้านั้น) และสัปดาห์ที่ 52 (โดยที่ไม่ใช้ glucocorticoids ในช่วง 4 สัปดาห์ก่อนหน้านั้น) ประเมินผลเปรียบเทียบกับ prednisone ทั้งด้านประสิทธิภาพด้อยกว่า (คิดความแตกต่างที่ 20 percentage points) และประสิทธิภาพดีกว่า ผลการศึกษาพบว่าสัปดาห์ที่ 26 กลุ่ม avacopan หายจากโรค 72.3% และกลุ่ม prednisone หายจากโรค 70.1% ซึ่ง avacopan มีประสิทธิภาพไม่ด้อยกว่า prednisone ส่วนในสัปดาห์ที่ 52 กลุ่ม avacopan หายจากโรค 65.7% และกลุ่ม prednisone หายจากโรค 54.9% ซึ่ง avacopan มีประสิทธิภาพดีกว่า prednisone (p=0.013) ส่วนผลไม่พึงประสงค์รุนแรง (ไม่รวมถึงภาวะหลอดเลือดอักเสบที่แย่ลง) กลุ่ม avacopan พบ 37.3% และกลุ่ม prednisone 39.0% สำหรับผลไม่พึงประสงค์ของ avacopan ที่พบได้ ≥5% ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเดิน ปวดท้อง ปวดศีรษะ เวียนศีรษะ ความดันโลหิตสูง อ่อนล้า ผื่นขึ้น ครีเอทินีนเพิ่มขึ้น และความรู้สึกสัมผัสเพี้ยน (paresthesia)

อ้างอิงจาก:

(1) Tavneos (avacopan) capsules, for oral use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4869427, revised: 10/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214487s000lbl.pdf; (2) Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE Study Group. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med 2021;384:599-609; (3) Prendecki M, McAdoo SP. Targeting complement in ANCA-associated vasculitis: insights from ADVOCATE. Nat Rev Nephrol 2021;17:439-40.