Daratumumab เป็น immunoglobulin G1 kappa (IgG1ĸ) human monoclonal antibody ต่อ CD38 antigen (ข้อมูลของ CD38 ดูเรื่อง “CD38…เป้าหมายในการออกฤทธิ์ของยารักษา multiple myeloma” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 2 เดือน มีนาคม ปี 2559) มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 148 กิโลดาลตัน ออกฤทธิ์จับกับ CD38 ที่เซลล์เนื้องอกทำให้เซลล์นั้นเกิด apoptosis ยับยั้งการเจริญของเนื้องอกและทำให้เซลล์ตายโดย complement dependent cytotoxicity (CDC), antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) และ antibody dependent cellular phagocytosis (ADCP) และยังเกี่ยวข้องกับควบคุมการปลุกฤทธิ์เอนไซม์ (เนื่องจาก CD38 มีฤทธิ์เป็นทั้ง cyclase และ hydrolase เป็นเอนไซม์ในกระบวนการเมแทบอลิซึมของ cyclic adenosine diphosphate ribose และ nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate มีบทบาทใน calcium signaling ด้วย สิ่งเหล่านี้อาจมีความสำคัญต่อการดำรงชีพของเซลล์เนื้องอก) จึงเป็นยาที่มี broad-spectrum killing activity (ดูรูป) ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้สำหรับรักษา multiple myeloma ในผู้ที่ได้รับยารักษามาไม่น้อยกว่า 3 แนวทางการรักษา ซึ่งในจำนวนนี้รวมถึง proteasome inhibitor และ immunomodulatory agent หรือในผู้ที่ดื้อต่อยาทั้ง proteasome inhibitor และ immunomodulatory agent
Daratumumab ผลิตในรูปยาน้ำใสสำหรับหยดเข้าหลอดเลือดดำ (intravenous infusion) ความแรง 20 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร บรรจุ 5 และ 20 มิลลิลิตร (สำหรับการใช้โดสเดียว) ขนาดยาที่แนะนำคือ 16 มิลลิกรัม/กิโลกรัม โดยในช่วงแรกให้ยาถี่จากนั้นจึงเว้นห่างออกไปดังนี้ สัปดาห์ที่ 1-8 ให้สัปดาห์ละ 1 ครั้ง สัปดาห์ที่ 9-24 ให้ทุก 2 สัปดาห์ และตั้งแต่สัปดาห์ที่ 25 เป็นต้นไปให้ทุก 4 สัปดาห์ ให้ยาไปจนกว่าจะใช้ไม้ผล (ควบคุมโรคไม่ได้) หรือทนต่ออาการพิษไม่ได้ หากลืมให้ยา รีบให้ทันทีที่นึกได้และปรับตารางการให้ยาโดยให้คงช่วงห่างตามที่แนะนำ ก่อนหยดยาทุกครั้งต้องทำเป็นสารละลายเจือจางก่อน และให้ pre- และ post-infusion medication ด้วย ซึ่งการให้ pre-infusion medication เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาจากการหยดยา (infusion reactions) โดยให้ corticosteroid ทางหลอดเลือดดำ (เช่น methylprednisolone 100 มิลลิกรัม หรือยาอื่นที่เป็น intermediate-acting หรือ long-acting corticosteroid ในขนาดยาที่เทียบเท่ากัน) ร่วมกับการรับประทานยาลดไข้ (เช่น พาราเซตามอล 650-1,000 มิลลิกรัม) และยาต้านฮีสตามีนชนิดรับประทานหรือชนิดที่ให้ทางหลอดเลือดดำ (เช่น diphenhydramine 25-50 มิลลิกรัม หรือยาอื่นที่เทียบเท่ากัน) หลังการหยด daratumumab ครั้งที่สองอาจลดขนาด corticosteroid ลงได้ (เช่น methylprednisolone เหลือเพียง 60 มิลลิกรัม ให้ทางหลอดเลือดดำ) ส่วน post-infusion medication ให้เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาจากการหยดยาที่เกิดล่าช้า (delayed infusion reactions) โดย corticosteroid แบบรับประทานในวันแรกและวันที่สองหลังการหยด daratumumab ทุกครั้ง (เช่น methylprednisolone 20 มิลลิกรัม หรือยาอื่นที่เทียบเท่ากัน)
การที่ daratumumab ได้รับข้อบ่งใช้ข้างต้นภายใต้การเร่งอนุมัติ (accelerated approval) เนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกสนับสนุนจำนวน 2 การศึกษา การศึกษาแรกเป็นแบบ open-label trial ในผู้ป่วย multiple myeloma จำนวน 106 คน ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือที่ดื้อต่อการรักษาและได้รับยารักษามาแล้วไม่น้อยกว่า 3 แนวทางการรักษา ซึ่งในจำนวนนี้รวมถึง proteasome inhibitor และ immunomodulatory agent หรือในผู้ที่ดื้อต่อยาทั้ง proteasome inhibitor และ immunomodulatory agent ให้ daratumumab แบบยาเดี่ยวในขนาดยา 16 มิลลิกรัม/กิโลกรัม โดยมีการให้ pre- และ post-infusion medication ด้วย ให้ยาไปจนทนต่ออาการพิษไม่ได้หรือควบคุมโรคไม่ได้ ผลการศึกษาพบอัตราการตอบสนองโดยรวม (overall response rate) 29.2% (รวมผลจาก proteasome inhibitor และ immunomodulatory agent) ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาอย่างสมบูรณ์ (complete response) มี 2.8% ตอบสนองบางส่วนได้ดีมากมี 9.4% และตอบสนองบางส่วนมี 17% ช่วงเวลาที่เริ่มให้การตอบสนองมีค่ากลางที่ 1 เดือน ส่วนช่วงเวลาเห็นผลของการตอบสนองมีค่ากลางที่ 7.4 เดือน ส่วนอีกการศึกษาหนึ่งเป็นแบบ open-label trial เช่นเดียวกัน มีการค่อยๆ เพิ่มขนาดยา ศึกษาในผู้ป่วย multiple myeloma จำนวน 42 คน ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือที่ดื้อต่อการรักษาและได้รับยารักษามาแล้วไม่น้อยกว่า 2 แผนการรักษาแบบ cytoreductive therapy ที่ต่างกัน ให้ daratumumab ขนาดยา 16 มิลลิกรัม/กิโลกรัม โดยให้ pre- และ post-infusion medication ด้วย ให้ยาไปจนทนต่ออาการพิษไม่ได้หรือควบคุมโรคไม่ได้ พบอัตราการตอบสนองโดยรวม 36% มีผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาอย่างสมบูรณ์ 1 ราย ตอบสนองบางส่วนได้ดีมาก 3 ราย ช่วงเวลาที่เริ่มให้การตอบสนองมีค่ากลางที่ 1 เดือน ส่วนช่วงเวลาเห็นผลของการตอบสนองมีตั้งแต่ 2.2 เดือน จนถึงเกิน 13.1 เดือน ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ของยาที่อาจพบ เช่น ปฏิกิริยาจากการหยดยา อ่อนล้า คลื่นไส้ มีไข้ ไอ ติดเชื้อที่ทางเดินหายใจส่วนบน
อ้างอิงจาก:
(1) Daratumumab. http://www.rxlist.com/darzalex-drug.htm; (2) van de Donk NW, Janmaat ML, Mutis T, Lammerts van Bueren JJ, Ahmadi T, Sasser AK, et al. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Immunol Rev 2016;270:95-112; (3) McKeage K. Daratumumab: first global approval. Drugs 2016;76:275-81.
