Valsartan/sacubitril…ยาสูตรผสมสำหรับรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง

หัวใจล้มเหลว (heart failure) เป็นภาวะที่หัวใจสูบฉีดเลือดไปเลี้ยงร่างกายในปริมาณที่ไม่เพียงพอ ทำให้ปริมาณออกซิเจนที่ไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ ไม่เพียงพอด้วย ร่างกายพยายามปรับตัวโดยเพิ่มอัตราการเต้นของหัวใจ เพิ่มแรงบีบของหัวใจ มีการหดตัวของหลอดเลือดแดงที่ vascular beds บางแห่ง เป็นต้น ทำให้หัวใจทำงานหนักมากขึ้น ในร่างกายมีสารบางชนิดที่มีบทบาทเกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว ได้แก่ สารที่เพิ่มการสะสมโซเดียมและน้ำ เช่น aldosterone, angiotensin II และสารที่ทำให้หลอดเลือดหดตัว เช่น angiotensin II, vasopressin, endothelin, noradrenaline นอกจากนี้ angiotensin II ยังกระตุ้นการเจริญของเซลล์ จึงเป็นสารที่มีบทบาทสำคัญในการทำให้หัวใจห้องล่างโตขึ้นและเกิดการปรับเปลี่ยนรูปร่าง (remodeling) อย่างไรก็ตาม ร่างกายก็มีสารที่ต้านการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยเช่นกัน ได้แก่ atrial natriuretic peptide (ANP) หรือ A-type natriuretic peptide, brain-type natriuretic peptide (BNP) หรือ B-type natriuretic peptide, ไนตริกออกไซด์ (nitric oxide; NO), bradykinin, prostaglandins (เช่น prostacyclin) ซึ่งสารเหล่านี้ทำให้หลอดเลือดขยายตัวได้

Valsartan เป็น angiotensin receptor blocker (ARB) ออกฤทธิ์ต้าน angiotensin II โดยเลือกยับยั้งที่ AT1 receptor และส่งผลให้เกิดการยับยั้งการหลั่งอัลโดสเตอโรน (angiotensin II-dependent aldosterone release) ส่วน sacubitril เป็น prodrug ต้องเปลี่ยนเป็น active metabolite คือ LBQ657 จึงออกฤทธิ์เป็น neprilysin inhibitor ซึ่ง neprilysin เป็นเอนไซม์ที่ย่อยสลาย natriuretic peptides (ทั้ง ANP และ BNP), bradykinin และ substance P ดังนั้นทั้ง valsartan และ sacubitril จึงส่งเสริมให้เพิ่มการขับโซเดียมออกทางปัสสาวะ หลอดเลือดขยาย และต้านการเจริญของเซลล์ (anti-proliferative effect) จึงเป็นผลดีต่อภาวะหัวใจล้มเหลว อย่างไรก็ตาม neprilysin ย่อยสลาย angiotensin II และ endothelin-1 ได้ด้วย จึงเป็นข้อเสียของ neprilysin inhibitor ที่ทำให้มี angiotensin II และ endothelin-1 คงอยู่มากขึ้น (ดูข้อมูลเพิ่มเติม เรื่อง “Neprilysin inhibitor…บทบาทในโรคของระบบหัวใจและหลอดเลือด” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 1 เดือน กันยายน ปี 2558) ดังนั้นในยาสูตรผสมนี้ valsartan จะช่วยยับยั้งฤทธิ์ angiotensin II ได้

ยาสูตรผสม valsartan/sacubitril ได้รับอนุญาตให้วางจำหน่ายแล้วในบางประเทศในข้อบ่งใช้สำหรับรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง (chronic heart failure) ที่มีความรุนแรงระดับ NYHA Class II-IV โดยผลิตในรูปแบบยาเม็ด ขนาดที่แนะนำคือเริ่มรับประทาน 49/51 มิลลิกรัม (sacubitril/valsartan ซึ่งรวมเท่ากับ 100 มิลลิกรัม) วันละ 2 ครั้ง หลังจากใช้ยาไปได้ 2-4 สัปดาห์ หากผู้ป่วยทนยาได้ให้เพิ่มขนาดยาเป็น 2 เท่า เพื่อให้ถึงขนาด 97/103 มิลลิกรัม (sacubitril/valsartan ซึ่งรวมเท่ากับ 200 มิลลิกรัม) วันละ 2 ครั้ง ขนาดยาเริ่มต้นให้ลดลงครึ่งหนึ่งเหลือเพียง 24/26 มิลลิกรัม (sacubitril/valsartan ซึ่งรวมเท่ากับ 50 มิลลิกรัม) วันละ 2 ครั้ง ในผู้ป่วยเหล่านี้ (1) ผู้ที่ไม่ได้อยู่ระหว่างใช้ยา angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor หรือ ARB หรือผู้ที่ใช้ยาเหล่านี้ในขนาดต่ำอยู่ก่อน (2) ผู้ป่วยโรคไตระดับรุนแรง (3) ผู้ป่วยโรคตับตั้งแต่ระดับปานกลางขึ้นไป

การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกสนับสนุน เป็นการศึกษาแบบ multinational, randomized, double-blind trial จำนวน 1 การศึกษา ชื่อ PARADIGM-HF เป็นการศึกษาในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังที่เป็นผู้ใหญ่จำนวน 8,442 คน อาการมีความรุนแรงระดับ NYHA Class II-IV และมี left ventricular ejection fraction ≤ 40% ได้รับยา valsartan/sacubitril ขนาด 200 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง (4,209 คน) เปรียบเทียบกับการได้รับยา enalapril ขนาด 10 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง (4,233 คน) ศึกษานาน 27 (ค่ากลาง) เดือน ได้รับยานานที่สุดถึง 4.3 ปี พบว่า valsartan/sacubitril ให้ผลการรรักษาดีกว่า enalapril เมื่อประเมินจากตัวชี้วัด เช่น ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด การเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลเหตุจากภาวะหัวใจล้มเหลว ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ที่พบ เช่น ความดันโลหิตต่ำ ภาวะโปแตสเซียมในเลือดสูง ไอ เวียนศีรษะ ไตวาย

อ้างอิงจาก:

(1) Wang Y, Seto SW, Golledge J. Angiotensin II, sympathetic nerve activity and chronic heart failure. Heart Fail Rev 2014;19:187-98; (2) Bavishi C, Messerli FH, Kadosh B, Ruilope LM, Kario K. Role of neprilysin inhibitor combinations in hypertension: insights from hypertension and heart failure trials. Eur Heart J 2015;36:1967-73; (3); Lillyblad MP. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition in chronic systolic heart failure: understanding the new paradigm. Ann Pharmacother 2015, DOI: 10.1177/1060028015593093; (4) Entresto (sacubitril and valsartan). http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100083/entresto-sacubitril-and-valsartan; (5) Sacubitril and Valsartan. www.rxlist.com/entresto-drug.htm