ผลของ gemfibrozil, itraconazole และการใช้ยา 2 ตัวร่วมกันต่อ pharmacokinetics ต่อ pioglitazone

Pioglitazone เป็นยาลดน้ำตางในเลือดที่ออกฤทธิ์ผ่าน PPAR-alpha และถูก metabolise ผ่าน CYP 2C8, 2C9 และ 3A4 ได้เป็น active metabolite ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 มักได้ pioglitazone ร่วมกับยาอื่นที่มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ CYP 2C8 หรือ 3A4 เช่น gemfibrozil, itraconazole จึงได้มีการศึกษาแบบ randomized, placebo-controlled, 4-phase cross over study มี washout period 4 สัปดาห์ ที่ทำให้คนสุขภาพดี 12 คน ซึ่งจะได้รับยา gemfibrozil 600 mg, itraconazole 100 mg ( dose แรก 200 mg) , gemfibrozil ร่วมกับ itraconazole และยาหลอก ผู้เข้าศึกษาจะได้รับยาทีละ phase ให้วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 4 วัน ซึ่งในวันที่ 3 ของแต่ละ phase ผู้เข้าศึกษาจะได้รับ pioglitazone 15 mg ด้วย หลังจากนั้นจะเกือบเลือดและปัสสาวะเพื่อดูผลทาง pharmacokinetic ต่อ pioglitazone พบว่า การใช้ gemfibrozil ร่วมกับ pioglitazone จะส่งผลให้เพิ่ม AUC, elimination half life, และ concentration ที่ 48 ชั่วโมง (C48) ของ pioglitazone ทั้งยังลด plasma concentration, Cmax และ AUC ของ active metabolite ด้วย นอกจากนี้ในแง่ของการขจัดยา gemfibrozil ยังเพิ่ม concentration ของ pioglitazone และลด concentration ของ active metabolite ในปัสสาวะ สำหรับการใช้ gemfibrozil ร่วมกับ itraconazole ได้ผลไม่แตกต่างกับการใช้ gemfibrozil เพียงอย่างเดียว ในขณะที่การใช้ itraconazole เพียงอย่างเดียวไม่มีผลต่อ pharmacokinetics ของ pioglitazone ซึ่งผลดังกล่าวนี้เกิดมาจากการยับยั้ง CYP2C8 เป็นสำคัญ ดังนั้นการใช้ gemfibrozil ร่วมกับ pioglitazone อาจจะเพิ่มทั้งผลการรักษาและการเกิดอาการข้างเคียงของ pioglitazone ได้ และยาอื่นที่มีผลยับยั้ง CYP2C8 ได้เช่นเดียวกับ gemfibrozil ก็อาจเพิ่มความเข้มข้นของ pioglitazone ใน plasma ได้เช่นกัน