Oligonucleotide therapeutics เป็นกลุ่มยารักษาโรคที่มีเป้าหมายการออกฤทธิ์ต่อยีนโดยการมีผลต่อ RNA หรือ DNA แบ่งออกเป็นกลุ่ม antisense oligonucleotides (ASOs) ซึ่งมีทั้ง single-stranded ASOs และ double-straned ASOs ชื่อยาลงท้ายด้วย “rsen” และกลุ่ม interfering RNAs (noncoding RNAs) ซึ่งมีเป้าหมายต่อ mRNA ทำให้เกิด mRNA degradation จึงขัดขวางการสร้างโปรตีนที่เกี่ยวข้อง แบ่งย่อยออกเป็นกลุ่ม small interfering RNAs (siRNAs) ชื่อยาลงท้ายด้วย “siran” และกลุ่ม microRNAs (miRNAs) ปัจจุบันยังไม่มียาออกวางจำหน่าย ยาในกลุ่ม oligonucleotide therapeutics ที่มีใช้ขณะนี้ส่วนใหญ่เป็น antisense oligonucleotide และส่วนใหญ่ใช้รักษาโรคที่พบยาก แต่มียาอีกมากมายที่อยู่ในการศึกษาทางคลินิกสำหรับใช้ในโรคอื่นหลายชนิด
ยาในกลุ่ม oligonucleotide therapeutics ชนิดแรกออกวางจำหน่าย ปี ค.ศ. 1998 คือ fomivirsen เป็น antisense oligonucleotide ใช้รักษา cytomegalovirus retinitis ปัจจุบันเลิกใช้แล้ว ต่อมามี oligonucleotide therapeutics ออกวางจำหน่ายอีกหลายชนิดและปัจจุบันมีใช้ไม่น้อย 15 ชนิด ได้แก่ pegaptanib เป็น single-stranded nucleic acid ใช้รักษาโรคจอประสาทตาเสื่อมในผู้สูงอายุ (age-related macular degeneration), mipomersen sodium เป็น antisense oligonucleotide ใช้รักษา homozygous familial hypercholesterolemia, defibrotide sodium หรือ polydeoxyribonucleotide sodium เป็นส่วนผสมของ single-stranded oligonucleotide ที่มี profibrinolytic property ใช้รักษาโรคหลอดเลือดดำตับอุดตัน (hepatic veno-occlusive disease) หรือโพรงเลือดดำตับอุดตัน (sinusoidal obstruction syndrome), antisense oligonucleotide จำนวน 4 ชนิด ได้แก่ eteplirsen, golodirsen, viltolarsen และ casimersen ที่ใช้รักษาโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน (Duchenne muscular dystrophy), nusinersen เป็น antisense oligonucleotide ใช้รักษาโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (spinal muscular atrophy), hepatitis B vaccine, adjuvanted (Heplisav-B) ซึ่ง adjuvant คือ CpG 1018 สารนี้เป็น cytidine phospho-guanosine oligonucleotide, inotersen sodium เป็น antisense oligonucleotide ใช้รักษา familial amyloid neuropathy, volanesorsen เป็น antisense oligonucleotide ใช้รักษาภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง, patisiran เป็น siRNA ใช้รักษา familial amyloid neuropathy, givosiran เป็น siRNA ใช้รักษา acute hepatic porphyria, lumasiran เป็น siRNA ใช้รักษา primary hyperoxaluria type 1 และ inclisiran เป็น siRNA ใช้ลด low-density lipoprotein cholesterol
ขณะนี้มียาในกลุ่ม oligonucleotide therapeutics อีกมากมายที่อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกสำหรับใช้ในโรคต่าง ๆ โดยเฉพาะโรคมะเร็ง เช่น apatorsen, oblimersen, custirsen, cobomarsen เพื่อใช้รักษาโรคมะเร็งปอด, โรคมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ, โรคมะเร็งต่อมลูกหมาก, โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง, โรคมะเร็งลำไส้ใหญ่, โรคมะเร็งเต้านม, โรคมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา เป็นต้น (ซึ่งขึ้นกับยาแต่ละชนิด) สำหรับยาที่อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้ในโรคอื่น เช่น pelacarsen เพื่อใช้ลดการสร้าง apolipoprotein(a) ในตับ, vupanorsen เพื่อใช้ลด non-high-density lipoprotein cholesterol และ triglyceride (ต่อมายุติการศึกษาทางคลินิกเนื่องจากประสิทธิภาพของยาไม่เป็นไปตามที่ต้องการและยาอาจมีความเสี่ยงต่อการเป็นพิษต่อตับ), teprasiran เพื่อใช้ป้องกันโรคไตเฉียบพลันในผู้ที่ได้รับการผ่าตัดหัวใจ, cenersen เพื่อใช้รักษา myelodysplastic syndrome (ยานี้ได้รับอนุมัติเป็นยากำพร้าในบางประเทศ)
อ้างอิงจาก:
(1) Moumné L, Marie AC, Crouvezier N. Oligonucleotide therapeutics: from discovery and development to patentability. Pharmaceutics 2022. doi: 10.3390/pharmaceutics14020260; (2) Igarashi J, Niwa Y, Sugiyama D. Research and development of oligonucleotide therapeutics in Japan for rare diseases. Future Rare Dis 2022. https://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/frd-2021-0008; (3) Bartolucci D, Pession A, Hrelia P, Tonelli R. Precision anti-cancer medicines by oligonucleotide therapeutics in clinical research targeting undruggable proteins and non-coding RNAs. pharmaceutics 2022. doi: 10.3390/pharmaceutics14071453.
