Pacritinib...JAK inhibitor ชนิดใหม่สำหรับรักษาโรคพังผืดในไขกระดูก (myelofibrosis)

โรคพังผืดในไขกระดูก (myelofibrosis) เป็นโรคมะเร็งไขกระดูกที่พบยาก จัดอยู่ในกลุ่ม myeloproliferative disorders ในโรคนี้ไขกระดูกที่ปกติจะถูกแทนที่ด้วยพังผืดทำให้ไม่อาจสร้างเม็ดเลือดตามปกติได้ มีการสร้างเม็ดเลือดแดงและเกล็ดเลือดน้อย แต่สร้างเม็ดเลือดขาวบางชนิดมาก มักพบว่ามีม้ามโตร่วมด้วย ผู้ป่วยมีภาวะซีด อ่อนล้า เลือดออกง่าย ฟกช้ำง่าย ปวดใต้ซี่โครงเนื่องจากม้ามโต ปวดกระดูก เป็นต้น การดำเนินโรคเป็นไปอย่างช้า ๆ บางคนอาจยังไม่แสดงอาการผิดปกติ โรคพังผืดในไขกระดูกอาจเกิดขึ้นเอง (primary myelofibrosis) หรือมีเหตุมาจากความผิดปกติอื่นของไขกระดูก (secondary myelofibrosis) ใน primary myelofibrosis พบว่าเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือด (bone marrow stem cells) มีการกลายพันธุ์ (เป็น somatic mutation) ของยีนบางชนิด ชนิดที่สำคัญคือ JAK2 (mutant JAK2^V617F) ทำให้มีความผิดปกติในการสร้างเอนไซม์ Janus kinase 2 (เอนไซม์ในกลุ่ม Janus kinases หรือ Janus-associated kinases หรือ JAKs เป็นชนิด tyrosine kinase ซึ่งเอนไซม์ใน JAK family ชนิดที่ศึกษากันมากมี 4 ชนิด ได้แก่ JAK1, JAK2, JAK3 และ tyrosine kinase 2 หรือ TYK2) ยังไม่ทราบแน่ชัดถึงสาเหตุที่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ ในการรักษาโรคพังผืดในไขกระดูกทำโดยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือด (เป็น curative treatment) การให้เลือด และการรักษาด้วยยาซึ่งมีมากมาย ชนิดที่มีบทบาทมากเป็นยาในกลุ่มที่ JAK inhibitors (หรือ jakinibs) ยาในกลุ่มนี้มีมากมาย บางชนิดอาจออกฤทธิ์ยับยั้งได้ทั้ง JAK1, JAK2 และ JAK3 หรือยับยั้งได้เพียงบางชนิด นำมาใช้ประโยชน์ในการรักษาโรคต่าง ๆ เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคข้ออักเสบในโรคสะเก็ดเงิน, โรคลำไส้อักเสบเรื้อรังชนิด ulcerative colitis, โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis) ตลอดจนนำมาใช้รักษาโรคพังผืดในไขกระดูกที่กำลังกล่าวถึงนี้ (เป็นการมีบทบาทในการรักษาโรคมะเร็ง) ซึ่ง JAK inhibitors ที่นำมาใช้แล้วในการรักษาโรคพังผืดในไขกระดูก ได้แก่ ruxolitinib และ fedratinib ส่วนเมื่อเร็ว ๆ นี้มียาใหม่คือ pacritinib ได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนในบางประเทศในข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคพังผืดในไขกระดูก (ทั้งชนิด primary และ secondary myelofibrosis) ที่มีความเสี่ยงปานกลางถึงความเสี่ยงสูง ในผู้ใหญ่ที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000/ไมโครลิตร ยานี้ออกฤทธิ์ยับยั้ง JAK2 ซึ่งรวมถึงพวกกลายพันธุ์ (mutant JAK2^V617F) และยับยั้ง Fms-like tyrosine kinase 3 (หรือ FLT3 ซึ่งอาจมีบทบาทในการเกิดโรคพังผืดในไขกระดูกด้วย) โดยยาจะยับยั้ง JAK2 ได้ดีกว่า JAK3 และ TYK2 และในขนาดที่ใช้ในการรักษาจะไม่ยับยั้ง JAK1 ยาดังกล่าวผลิตในรูปยาแคปซูล ความแรง 100 มิลลิกรัม ขนาดที่แนะนำคือรับประทานครั้งละ 200 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง พร้อมหรือไม่พร้อมอาหารก็ได้

มีการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรคพังผืดในไขกระดูก (ทั้งชนิด primary และsecondary myelofibrosis) ที่มีความเสี่ยงปานกลางถึงความเสี่ยงสูง และมีเกล็ดเลือด ≤100,000/ไมโครลิตร จำนวน 311 คน (45% ของผู้ป่วยมีเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000/ไมโครลิตร) และมีม้ามโต ซึ่งรวมถึงผู้ที่เคยได้รับการรักษาด้วย JAK2 inhibitor มาแล้ว แบ่งผู้ป่วยแบบสุ่มออกเป็น 1:1:1 เพื่อให้ pacritinib ขนาด 400 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง (n=104) ซึ่งยาขนาดดังกล่าวนี้ไม่ได้รับอนุมัติ, pacritinib ขนาด 200 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง (n=107) เป็นขนาดที่ได้รับอนุมัติ และ best available therapy (BAT) (n=100) เพื่อเป็นกลุ่มเปรียบเทียบ ซึ่ง BAT agents อาจใช้เดี่ยว ใช้ร่วมกัน ใช้ต่อกันกับชนิดก่อนหน้า หรือใช้เป็นช่วง ซึ่งเป็นไปตามมาตรฐานการดูแล ยาเหล่านี้รวมถึง ruxolitinib, hydroxyurea, glucocorticoids, erythropoietic agents, immunomodulatory agents, mercaptopurine, danazol, interferons, cytarabine และ melphalan และ BAT ยังครอบคลุมถึงการไม่ให้การรักษาใด ๆ (“watch and wait”) ตลอดจนรวมถึงการรักษาตามอาการโดยไม่ให้ยาที่ใช้สำหรับรักษาโรคพังผืดในไขกระดูก ประเมินผลในสัปดาห์ที่ 24 ซึ่งพบว่ายามีประสิทธิภาพในผู้ที่มีเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000/ไมโครลิตร (จึงได้รับข้อบ่งใช้เฉพาะในผู้ป่วยกลุ่มนี้) ทำให้มีผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับยาขนาด 200 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง จำนวน 31 คน และกลุ่มที่ได้รับ BAT จำนวน 32 คน ประเมินผลโดยดูการลดลงของม้าม ≥35% ของปริมาตรเริ่มต้น ซึ่งพบว่าในกลุ่มที่ได้รับ pacritinib มี 9 คนจาก 31 คน (29.0%) และกลุ่ม BAT มี 1 คนจาก 32 คน (3.1%) ส่วนผลไม่พึงประสงค์ของ pacritinib ที่พบ (≥20%) ได้แก่ ท้องเดิน เกล็ดเลือดต่ำ คลื่นไส้ โลหิตจาง และปลายแขน-ขาบวม

อ้างอิงจาก:

(1) Vonjo (pacritinib) capsules, for oral use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4944746, revised: 02/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/208712s000lbl.pdf; (2) Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2021;96:145-62; (3) Harrison CN, Schaap N, Mesa RA. Management of myelofibrosis after ruxolitinib failure. Ann Hematol 2020;99:1177-91.