Atogepant...ยาใหม่ในกลุ่ม gepants สำหรับป้องกันโรคไมเกรน

โรคไมเกรน (migraine) เป็นโรคทางระบบประสาทที่มีความซับซ้อน มีอาการปวดศีรษะอย่างรุนแรงร่วมกับอาการอื่น อาการปวดศีรษะมักเกิดข้างเดียว ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด มีสมมุติฐานหรือแนวคิดมากมายที่นำมาอธิบายถึงสาเหตุและอาการของโรคนี้ รวมถึงการเกิดภาวะการขยายตัวของหลอดเลือดแดงในกะโหลก (cranial arterial vasodilatation) และการอักเสบที่เกิดจากประสาท (neurogenic inflammation) ยาที่นำมาใช้รักษาและ/หรือป้องกันโรคไมเกรนจึงมีหลายกลุ่มซึ่งมีการออกฤทธิ์ที่ต่างกัน ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีข้อมูลสนับสนุนบทบาทของ calcitonin gene-related peptide (CGRP) ที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรภาพของโรคไมเกรน สารดังกล่าวมีฤทธิ์แรงในการขยายหลอดเลือดและเป็นสารก่อการอักเสบ เชื่อว่า CGRP เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นและการส่งสัญญานความเจ็บปวดภายใน trigeminovascular pathways โดยทำงานร่วมกับ neuromediators อื่น ทำให้มียากลุ่มใหม่ ๆ ที่ออกฤทธิ์ต้านการทำงานของ CGRP มาใช้รักษาและ/หรือป้องกันโรคไมเกรน มีทั้งยาชีววัตถุในกลุ่ม monoclonal antibodies และยาเคมีสังเคราะห์ ซึ่งยาในกลุ่ม monoclonal antibodies มีทั้งชนิดออกฤทธิ์จับโดยตรงกับ CGRP เช่น eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab และชนิดที่ออกฤทธิ์จับกับตัวรับของ CGRP เช่น erenumab ส่วนยาเคมีสังเคราะห์ที่นำมาใช้แล้วเป็นชนิด CGRP receptor antagonists (อาจเรียกยาเคมีสังเคราะห์เหล่านี้ว่า “targeted CGRP small molecule antagonists” เพราะขนาดโมเลกุลเล็กเมื่อเทียบกับ “anti-CGRP monoclonal antibodies”) โดยเฉพาะยาในกลุ่ม gepants ซึ่ง first-generation gepants มีปัญหาด้านเภสัชจลนศาสตร์และด้านความเป็นพิษจึงไม่มียาใดออกวางจำหน่าย สำหรับ second-generation gepants ที่วางจำหน่ายแล้วก่อนหน้านี้ ได้แก่ ubrogepant และ rimegepant ใช้รักษาโรคไมเกรนเฉียบพลัน ซึ่ง rimegepant ยังใช้ในการป้องกันโรคไมเกรนอีกด้วย นอกจากนี้เมื่อไม่นานมานี้ atogepant ได้รับอนุมัติให้วางจำหน่ายแล้วในบางประเทศเพื่อใช้ป้องกันโรคไมเกรนในผู้ใหญ่ ยานี้ผลิตในรูปยาเม็ด ความแรง 10, 30 และ 60 มิลลิกรัม ขนาดที่แนะนำคือ รับประทานครั้งละ 10 มิลลิกรัมหากใช้ร่วมกับ CYP3A4 inhibitor ที่มีฤทธิ์แรง, รับประทานครั้งละ 30 หรือ 60 มิลลิกรัมหากใช้ร่วมกับ CYP3A4 inducer ที่มีฤทธิ์ปานกลางถึงฤทธิ์แรง และรับประทานครั้งละ 10 หรือ 30 มิลลิกรัมหากใช้ร่วมกับ OATP inhibitor (OATP คือ organic-anion-transporting polypeptide) โดยรับประทานวันละ 1 ครั้ง พร้อมอาหารหรือไม่ก็ได้

การศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนประสิทธิภาพของ atogepant เป็นการศึกษาแบบ randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial จำนวน 2 การศึกษา ในผู้ป่วยโรคไมเกรน (แบบมีหรือไม่มีอาการนำ) ที่เป็นมาไม่น้อยกว่า 1 ปี การศึกษาที่ 1 แบ่งผู้ป่วย 910 คน (1:1:1:1) ออกเป็น 4 กลุ่ม เพื่อให้ atogepant ขนาด 10 มิลลิกรัม (n=222), 30 มิลลิกรัม (n=230), 60 มิลลิกรัม (n=235) และยาหลอก (n=223) รับประทานวันละ 1 ครั้งเป็นเวลา 12 สัปดาห์ การศึกษาที่ 2 แบ่งผู้ป่วย 652 คน (1:2:2:2) ออกเป็น 4 กลุ่ม เพื่อให้ atogepant ขนาด 10 มิลลิกรัม (n=94), 30 มิลลิกรัม (n=185), 60 มิลลิกรัม (n=187) และยาหลอก (n=186) รับประทานวันละ 1 ครั้งเป็นเวลา 12 สัปดาห์ ทั้งสองการศึกษาอนุญาตให้รับประทานยาเพื่อบรรเทาอาการปวดศีรษะแบบเฉียบพลันได้ตามต้องการ (ได้แก่ triptans, ergotamine derivatives, NSAIDs, paracetamol และ opioids) แต่ไม่อนุญาตให้ใช้ยาที่ออกฤทธิ์ต่อ CGRP pathway ในทั้งสองการศึกษาประเมิน primary efficacy endpoint ด้วยค่าเฉลี่ยจำนวนวันที่มีอาการของโรคไมเกรนต่อ 1 เดือน (monthly migraine days; MMD) ตลอดช่วง 12 สัปดาห์ ที่เปลี่ยนแปลงจาก baseline นอกจากนี้ยังประเมินเพิ่มเติมด้วยค่าเฉลี่ยจำนวนวันที่มีอาการปวดศีรษะต่อ 1 เดือน (monthly headache days; MHD) ตลอดช่วง 12 สัปดาห์ ที่เปลี่ยนแปลงจาก baseline พบว่ากลุ่มที่ได้รับ atogepant ทุกขนาดในทั้งสองการศึกษามีค่าเฉลี่ย MMD และ MHD ที่ลดลงจาก baseline มากกว่ากลุ่มยาหลอก (p มีค่าตั้งแต่ 0.039 จนถึง <0.001) นอกจากนี้ในการศึกษาที่ 1 ยังประเมินค่าอื่น ๆ เช่น ค่าเฉลี่ยจำนวนวันที่ต้องการใช้ยาแบบเฉียบพลันต่อ 1 เดือน (monthly acute medication use days) ตลอดช่วง 12 สัปดาห์ ที่ลดลงจาก baseline, จำนวนผู้ป่วยที่มีค่า MMD ลดลง ≥50% ตลอดช่วง 12 สัปดาห์ ซึ่งพบว่า atogepant ทุกขนาดให้ผลดีกว่ายาหลอก (ยาทุกขนาดให้ค่า p<0.001) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย (≥4% และมากกว่ายาหลอก) ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องผูก และอ่อนล้า

อ้างอิงจาก:

(1) Qulipta (atogepant) tablets, for oral use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4864125, revised: 09/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/215206Orig1s000lbl.pdf; (2) Tepper D. Gepants. Headache 2020;60:1037-9; (3) Moreno-Ajona D, Pérez-Rodríguez A, Goadsby PJ. Gepants, calcitonin-gene-related peptide receptor antagonists: what could be their role in migraine treatment? Curr Opin Neurol 2020;33:309-15.