Lonafarnib (farnesyltransferase inhibitor)...ลดความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตด้วยโรคชราในเด็ก (HGPS)

Progeroid syndromes เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ทำให้ร่างกายแก่ก่อนเวลาอันควร ในจำนวนนี้รวมถึง Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS) หรือโรคชราในเด็ก ซึ่งเป็น autosomal-dominant genetic disease ระบบร่างกายเด็กจะเปลี่ยนแปลงสู่วัยชราก่อนเวลาราว 8-10 เท่า รวมถึงเกิดโรคต่าง ๆ ดังเช่นที่พบในคนชรา HGPS เกิดจากการกลายพันธุ์ของ A-type lamin gene (LMNA) ทำให้เกิดการสร้าง progerin (mutant farnesyl-prelamin A) ซึ่งเป็น unprocessed prelamin A ทำให้มีการสะสมของ progerin หรือ progerin-like protein ใน nuclear membrane และรบกวนการทำหน้าที่ของ nuclear lamina เด็กมักเสียชีวิตก่อนอายุ 15 ปีด้วยภาวะแทรกซ้อนของโรคหัวใจและหลอดเลือด เอนไซม์ farnesyltransferase มีบทบาทสำคัญในกระบวนการ prenylation (farnesylation) เพื่อสร้าง prelamin A เอนไซม์นี้จึงเป็นเป้าหมายหนึ่งในการคิดค้นยาเพื่อนำมาใช้กับผู้ป่วย HGPS และเมื่อเร็ว ๆ นี้ lonafarnib ซึ่งเป็น farnesyltransferase inhibitor ได้รับอนุมัติให้วางจำหน่ายในบางประเทศในข้อบ่งใช้เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในผู้ป่วย HGPS และเพื่อรักษา progeroid laminopathies บางชนิด (ที่มีความผิดปกติเกี่ยวกับ mutant prelamin A) โดยใช้ในเด็กที่มีอายุตั้งแต่ 1 ปีขึ้นไปและมีพื้นที่ผิวกายตั้งแต่ 0.39 ตารางเมตรขึ้นไป

Lonafarnib ผลิตในรูปยาแคปซูล มีตัวยา 50 และ 75 มิลลิกรัม ขนาดยาสำหรับ HGPS และ progeroid laminopathies บางชนิด (ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน LMNA หรือ ZMPSTE24 ทำให้มีการสร้าง prelamin A ผิดปกติ) คือ เริ่มด้วย 115 มิลลิกรัม/ตารางเมตร รับประทานวันละ 2 ครั้ง หลังจาก 4 เดือน เพิ่มเป็น 150 มิลลิกรัม/ตารางเมตร รับประทานวันละ 2 ครั้ง มีการศึกษาทางคลินิกที่สนับสนุนประสิทธิภาพของยาในผู้ป่วย HGPS จำนวนรวม 62 คน (เป็น single-arm trial จำนวน 2 การศึกษา) ในขนาดยาที่กล่าวข้างต้น พบว่ากลุ่มที่ได้รับยามีอายุยาวกว่าผู้ที่ไม่ได้รับยาโดยเฉลี่ยเป็นเวลา 3 เดือนในช่วง 3 ปีแรกของการรักษา และโดยเฉลี่ยเป็นเวลา 2.5 ปี ตลอดช่วงเวลาที่ติดตามผลนาน 11 ปี ส่วนการได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้สำหรับรักษา progeroid laminopathies บางชนิดที่กล่าวข้างต้นเนื่องจากมีกลไกการเกิดความผิดปกติเช่นเดียวกัน ผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยที่สุด (≥25%) ได้แก่ คลื่นไส้อาเจียน, ท้องเดิน, เกิดการติดเชื้อ, เบื่ออาหาร, อ่อนล้า, ปวดท้อง, ปวดกล้ามเนื้อ, ระดับอิเล็กโทรไลต์ผิดปกติ, น้ำหนักตัวลดลง, ปวดศีรษะ, กดการทำงานของไขกระดูก, aspartate aminotransferase เพิ่มขึ้น, alanine aminotransferase เพิ่มขึ้น, ไบคาร์บอเนตในเลือดลดลง, ไอและความดันโลหิตสูง

อ้างอิงจาก:

(1) USFDA. FDA approves first treatment for hutchinson-gilford progeria syndrome and some progeroid laminopathies. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-hutchinson-gilford-progeria-syndrome-and-some-progeroid-laminopathies; (2) Marcelot A, Worman HJ, Zinn-Justin S. Protein structural and mechanistic basis of progeroid laminopathies. FEBS J 2020. doi: 10.1111/febs.15526; (3) Zokinvy (lonafarnib) capsules. Highlights of prescribing information. revised: 11/2020. https://www.multivu.com/players/English/8809251-eiger-biopharmaceuticals-fda-approval-zokinvy-progeria/docs/ProgeriaFS_1606244894815-1952466415.pdf