Leptin-melanocortin signaling pathway หรือ melanocortin 4 receptor (MC4R) pathway ในไฮโปทาลามัสมีบทบาทสำคัญในการควบคุมความอิ่ม (satiety) สิ่งที่กระตุ้น MC4R คือ proopiomelanocortin (POMC)-derived neuropeptides เช่น melanocyte-stimulating hormone (MSH) ทั้ง α-MSH และ β-MSH หากเกิดความผิดปกติใน MC4R pathway ไม่ว่าจะเป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดกับยีนที่สร้าง pro-opiomelanocortin (
POMC), proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 หรือ prohormone convertase 1 (
PCSK1), leptin receptor (
LEPR) หรือ
MC4R จะเพิ่มความอยากอาหาร ลดการใช้พลังงานและเพิ่มน้ำหนักตัว (ดูรูป) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคอ้วนรุนแรงในเด็ก ได้มีความพยายามในการคิดค้นยาที่ออกฤทธิ์เกี่ยวข้องกับ pathway นี้ โดยเฉพาะยาที่ออกฤทธิ์กระตุ้น MC4R หรือ MC4R agonists เพื่อนำมาใช้รักษาโรคอ้วนรุนแรงในเด็ก และเมื่อเร็ว ๆ นี้ setmelanotide ได้รับอนุมัติให้วางจำหน่ายในบางประเทศในข้อบ่งใช้สำหรับลดน้ำหนักในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 6 ปีขึ้นไปที่เป็นโรคอ้วนที่ยืนยันแล้วว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน
POMC,
PCSK1 หรือ
LEPR โดยผลิตในรูปยาฉีด ความแรง 10 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร (1-mL multidose vial) ขนาดยาที่ใช้ขึ้นกับอายุ (1) ผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 6 ปีขึ้นไปแต่ยังไม่ถึง 12 ปี แนะนำให้เริ่มด้วยวันละ 1 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกวัน เป็นเวลา 2 สัปดาห์ หากทนต่อยาไม่ได้ให้ลดขนาดเหลือวันละ 0.5 มิลลิกรัม จากนั้นหากทนต่อยาได้และต้องการลดน้ำหนักลงอีกให้ค่อย ๆ เพิ่มจนถึงวันละ 1 มิลลิกรัม ส่วนในผู้ที่ทนต่อยาขนาดวันละ 1 มิลลิกรัมได้ให้เพิ่มเป็นขนาดวันละ 2 มิลลิกรัม หากทนต่อยาได้และยังต้องการลดน้ำหนักลงอีกให้เพิ่มเป็นวันละ 3 มิลลิกรัม และ (2) ผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 12 ปีขึ้นไป แนะนำให้เริ่มด้วยวันละ 2 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกวัน เป็นเวลา 2 สัปดาห์ หากทนต่อขนาดดังกล่าวไม่ได้ให้ลดเหลือวันละ 1 มิลลิกรัม จากนั้นหากทนต่อยาได้และต้องการลดน้ำหนักลงอีกค่อย ๆ เพิ่มขนาดยาได้จนถึงวันละ 2 มิลลิกรัม ส่วนผู้ที่ทนต่อยาขนาดวันละ 2 มิลลิกรัมได้และหากต้องการลดน้ำหนักลงอีกให้เพิ่มเป็นวันละ 3 มิลลิกรัม
Setmelanotide เป็น MC4R agonist มีโครงสร้างเป็น 8-amino-acid cyclic peptide คือ Ac-Arg-cyclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-amide เมื่อยาจับกับตัวรับจะเกิด biased signaling และลดความอาหาร ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีผลการศึกษาทางคลินิกมาสนับสนุนจำนวน 2 การศึกษา เป็นการศึกษาแบบเปิดเผยชื่อยาในผู้ป่วยโรคอ้วนอายุตั้งแต่ 6 ปีขึ้นไปเป็นเวลานาน 1 ปี การศึกษาแรกทำในผู้ป่วย 10 คนที่ยืนยันแล้วหรือที่สงสัยว่ามีความบกพร่องในยีน
POMC หรือ
PCSK1 ส่วนการศึกษาที่สองทำในผู้ป่วย 11 คนที่ยืนยันแล้วหรือที่สงสัยว่ามีความบกพร่องในยีน
LEPR ประเมินผลโดยดูจำนวนผู้ป่วยที่มีน้ำหนักตัวที่ลดลง ≥10% ภายหลังการรักษานาน 1 ปี ซึ่งในการศึกษาแรกพบได้ 80% และในการศึกษาที่สองพบได้ 46% ของจำนวนผู้ป่วย ผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยที่สุด (≥23%) ได้แก่ เกิดปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด ผิวหนังมีจุดคล้ำ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเดิน ปวดท้อง ปวดศีรษะ ปวดหลัง อ่อนล้า ซึมเศร้า การติดเชื้อที่ทางเดินหายใจส่วนบน และองคชาตแข็งตัวขึ้นเอง
อ้างอิงจาก:
(1) USFDA. FDA approves rst treatment for weight management for peoplewith certain rare genetic conditions, 11/27/2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions; (2) Kühnen P, Krude H, Biebermann H. Melanocortin-4 receptor signalling: importance for weight regulation and obesity treatment. Trends Mol Med 2019;25:136-48; (3) Ayers KL, Glicksberg BS, Garfield AS, Longerich S, White JA, Yang P, et al. Melanocortin 4 receptor pathway dysfunction in obesity: patient stratification aimed at MC4R agonist treatment. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2601-12; (4) Imcivree (setmelanotide) injection, for subcutaneous use. Highlights of prescribing information. revised: 11/2020. https://www.rhythmtx.com/IMCIVREE/prescribing-information.pdf
