Viltolarsen…antisense oligonucleotide ชนิดใหม่สำหรับรักษาโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน (Duchenne muscular dystrophy)

โรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน (Duchenne muscular dystrophy หรือ DMD) เป็นโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงทางพันธุกรรมที่ร้ายแรง พบได้ราว 1 คนในประชากรชาย 3,500-5,000 คน มักพบอาการผิดปกติตั้งแต่วัย 2-3 ขวบ เด็กจะเคลื่อนไหวลำบาก ลุกเองไม่ได้ เดินเองไม่ได้ เนื่องจากกล้ามเนื้อลีบและอ่อนแรง ปัจจุบันการรักษาเป็นแบบประคับประคอง ยังไม่สามารถรักษาให้หายขาด ส่วนใหญ่เสียชีวิตช่วงอายุ 20-30 ปี บางรายที่ได้รับการรักษาแบบประคับประคองอย่างดีอาจมีอายุกว่า 40 ปี โรคนี้ถ่ายทอดผ่านโครโมโชมเอ็กซ์และเป็นลักษณะด้อย ส่วนใหญ่จึงพบในเด็กผู้ชาย ส่วนผู้หญิงมักเป็นพาหะของโรค สาเหตุเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน dystrophin หรือ DMD บนโครโมโซมเอ็กซ์ ทำให้สร้างโปรตีน dystrophin (cytoskeletal protein) ไม่เพียงพอที่จะทำหน้าที่สร้างกล้ามเนื้อ การกลายพันธุ์เกิดได้หลายแบบ มีการคิดค้นการรักษาด้วย antisense oligonucleotide (antisense therapy) โดยมีเป้าหมายการออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งต่าง ๆ เช่น exon 8, 44, 45, 50, 51, 52, 53 หรือ 55 (ซึ่งครอบคลุมผู้ป่วย DMD ราว 47%) โดยการทำให้เกิด exon skipping เพื่อให้เกิดการสร้าง truncated dystrophin protein ที่พอจะทำหน้าที่สร้างกล้ามเนื้อได้ ช่วยลดความรุนแรงของโรค (ไม่ได้รักษาโรคให้หายขาด) ยาที่นำมาใช้แล้ว เช่น eteplirsen ออกฤทธิ์ที่ exon 51 (ครอบคลุมผู้ป่วยราว 13-14%), golodirsen ออกฤทธิ์ที่ exon 53 (ครอบคลุมผู้ป่วยราว 8%) และเมื่อไม่นานมานี้มี antisense oligonucleotide ชนิดใหม่ออกวางจำหน่าย คือ viltolarsen ออกฤทธิ์ที่ exon 53 เช่นกัน ผลิตในรูปยาฉีดน้ำใส ความแรง 250 มิลลิกรัม/5 มิลลิลิตร บรรจุในขวดยาสำหรับให้ครั้งเดียว มีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน DMD ที่ตอบสนองต่อการเกิด exon 53 skipping ขนาดยาที่แนะนำคือ 80 มิลลิกรัม/กิโลกรัม โดยหยดเข้าหลอดเลือดดำนาน 1 ชั่วโมง ให้ยาสัปดาห์ละ 1 ครั้ง

การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเมื่อไม่นานมานี้ เนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกเพิ่มเติมจากเดิมโดยศึกษาในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน DMD ที่ตอบสนองต่อการเกิด exon 53 skipping จำนวนทั้งหมด 32 คน โดยใน 4 สัปดาห์แรกเป็น randomized, double-blind, placebo-controlled study เปรียบเทียบการใช้ viltolarsen กับยาหลอก จากนั้นผู้ป่วยทุกรายได้รับ viltolarsen (เปิดเผยชื่อยา) อีก 20 สัปดาห์ ในขนาด 40 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (n=8) หรือขนาด 80 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (n=8) สัปดาห์ละ 1 ครั้ง ประเมินผลโดยดูการเปลี่ยนแปลงของระดับโปรตีน dystrophin ที่กล้ามเนื้อด้านหน้าของต้นแขน (biceps brachii) จากค่าเริ่มต้นก่อนได้รับยา พบว่าในสัปดาห์ที่ 25 กลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูงมีระดับโปรตีน dystrophin โดยเฉลี่ยเพิ่มจาก 0.6% ของค่าปกติ เป็น 5.9% ของค่าปกติ ส่วนผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยที่สุด ≥15% ได้แก่ ติดเชื้อที่ทางเดินหายใจส่วนบน เกิดปฏิกิริยาตรงบริเวณที่ให้ยา ไอ มีไข้

อ้างอิงจาก:

(1) Duchenne population potentially amenable to exon skipping. https://www.cureduchenne.org/wp-content/uploads/2016/11/Duchenne-Population-Potentially-Amenable-to-Exon-Skipping-11.10.16.pdf; (2) Nguyen Q, Yokota T. Antisense oligonucleotides for the treatment of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Am J Transl Res 2019;11:1202-18; (3) Viltepso (viltolarsen) injection, for intravenous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4655432, revised: 08/2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212154s000lbl.pdf