Siderophores เป็นสารที่มีโมเลกุลขนาดเล็กที่แบคทีเรียสร้างและปล่อยออกมาเพื่อช่วยในการจับเหล็ก (free ferric iron) จากภายนอกเข้าสู่ภายในเซลล์แบบ active transport ซึ่งเหล็กมีความจำเป็นต่อกระบวนการต่าง ๆ ของแบคทีเรีย ทั้งการเจริญ การเพิ่มจำนวนและเมแทบอลิซึม siderophores แบ่งเป็นหลายกลุ่ม ที่สำคัญ ได้แก่ catecholates (phenolates), hydroxamates และ carboxylates ได้มีการคิดค้นยาในรูป siderophore-drug conjugates เพื่อให้ยาสามารถแทรกเข้าสู่เซลล์โดยอาศัย siderophore iron uptake mechanism (อาศัย iron transporters) ด้วยกลไกแบบ “Trojan horse” active transport กล่าวคือหลังจาก siderophore-drug conjugates แทรกเข้าสู่เซลล์จะปล่อยยาปริมาณมากออกมาเพื่อออกฤทธิ์ กลยุทธ์นี้นำไปใช้ประโยชน์ในการคิดค้นยาเพื่อรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยาซึ่งเป็นปัญหาทางการแพทย์อย่างมาก ตัวอย่างยาที่ประสบความสำเร็จในการศึกษา เช่น cefetecol, BAL30072, GSK3342830, cefiderocol โดยเฉพาะอย่างยิ่ง cefiderocol เป็นยาตัวแรกในกลุ่มนี้ที่วางจำหน่ายเมื่อไม่นานมานี้ สำหรับรักษาโรคติดเชื้อซับซ้อนในทางเดินปัสสาวะ ซึ่งเกิดจากแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยาหลายอย่าง รวมถึง
Pseudomonas aeruginosa
Cefiderocol (เดิมชื่อ GSK2696266 และ S-649266) เป็น siderophore cephalosporin ซึ่งเป็นยาตัวแรกในกลุ่ม siderophore-drug conjugates (siderophore-antibiotic conjugates) โครงสร้างของยาประกอบขึ้นจากหลายส่วน (ดูรูป) โดยมี 7-acylamino side chain ที่เหมือนกับ ceftazidime และมี quaternary ammonium side chain ที่เหมือนกับ cefepime (ซึ่งทั้ง ceftazidime และ cefepime ทนต่อเอนไซม์ β-lactamase) เชื่อมต่อกับ catechol 2-chloro-3,4-dihydroxybenzoic acid ซึ่งทำหน้าที่เป็น siderophore จับกับเหล็กนอกเซลล์ เพื่อนำเข้าสู่เซลล์ จึงทำให้ cefiderocol สามารถเข้าสู่ periplasmic space (อยู่ระหว่าง inner membrane และ peptidoglycan layer) ของแบคทีเรียแกรมลบได้ดี และโดยอาศัย siderophore iron uptake mechanism ดังกล่าวนี้ ทำให้ cefiderocol สามารถเข้าสู่ periplasmic space ของแบคทีเรียแกรมลบได้ดีกว่า ceftazidime และ cefepime ส่วนการออกฤทธิ์ของ cefiderocol นั้นคล้ายกับ cephalosporins ชนิดอื่น คือยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์โดยจับกับ penicillin-binding proteins (PBPs) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PBP3
Cefiderocol ที่ได้รับอนุมัติให้วางจำหน่ายแล้วในบางประเทศนั้น มีข้อบ่งใช้กับผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไปที่เป็นโรคติดเชื้อซับซ้อนในทางเดินปัสสาวะซึ่งรวมถึงไตและกรวยไตอักเสบ (pyelonephritis) ที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมลบชนิดที่ไวต่อยานี้ ซึ่งไม่มียาทางเลือกอื่นที่จะใช้ ยานี้ผลิตในรูปผงยาปราศจากเชื้อ ความแรง 1 กรัม บรรจุในขวดยาสำหรับการใช้ครั้งเดียว ขนาดที่แนะนำคือ 2 กรัม ฉีดเข้าหลอดเลือดดำทุก 8 ชั่วโมง โดยให้แบบ infusion นาน 3 ชั่วโมง อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น ท้องเดินหรือท้องผูก ปฏิกิริยาจากการหยดยาเข้าหลอดเลือดดำ ผื่นขึ้น เกิดการติดเชื้อราแคนดิดา ไอ ค่าเอนไซม์จากตับเพิ่มขึ้น ปวดศีรษะ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ คลื่นไส้ อาเจียน
อ้างอิงจาก:
(1) Page MGP. The role of iron and siderophores in infection, and the development of siderophore antibiotics. Clin Infect Dis 2019;69(suppl 7):S529-37; (2) Jean SS, Hsueh SC, Lee WS, Hsueh PR. Cefiderocol: a promising antibiotic against multidrug-resistant Gram-negative bacteria. Expert Rev Anti Infect Ther 2019;17:307-9; (3) Fetroja (cefiderocol) for injection. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4520218, revised: 11/2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209445s000lbl.pdf
