ในคนไข้ที่ต้องรักษา H.pyroli 1.ใช้ warfarin ประกอบกับ สูตรอะไรที่ปลอดภัยที่สุด เนื่องจากจากการรีวิวยาแทบทุกตัวมี drug interaction กับ warfarin ทั้งสิ้น 2. ถ้าใช้ NOAC ต้องระวังสูตรไหนหรือไม่ 3. การฉีด enoxaparin แทนในช่วงที่รักษา H.pyroli จะดีกว่าหรือไม่

คำตอบ

Warfarin เป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่ประกอบไปด้วยองค์ประกอบทางเคมีสองส่วนในสัดส่วนเท่ากัน (racemic drug) ส่วนแรก คือ S-warfarin ซึ่งถูกเปลี่ยนแปลงโดย CYP2C9 ประมาณ 90% และส่วนน้อยผ่าน CYP3A4 ส่วนที่สอง คือ R-warfarin ซึ่งถูกเปลี่ยนแปลงโดย CYP1A2 ประมาณ 60% และผ่าน CYP3A4 และ CYP2C9 เป็นส่วนน้อย ดังนั้นยาที่มีผลเหนี่ยวนำหรือยับยั้งเอนไซม์ดังกล่าวอาจส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงของระดับยา warfarin ในกระแสเลือด ทำให้ยามีประสิทธิภาพลดลงหรือเกิดผลข้างเคียงจากยามากขึ้น 1) จากสูตรยาในการรักษา Helicobacter pylori ที่แนะนำโดยสมาคมแพทย์ระบบทางเดินอาหารแห่งประเทศไทย ยาต้านแบคทีเรียที่ส่งผลต่อระดับยาในกระแสเลือดของ warfarin ผ่านการยับยั้งเอนไซม์ CYP ได้แก่ metronidazole ที่มีฤทธิ์ยับยั้ง CYP2C9 ส่งผลเพิ่มระดับของ S-warfarin ซึ่งเป็นรูปแบบที่มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดสูงกว่า R-warfarin ในขณะที่ clarithromycin และ levofloxacin แม้จะมีผลยับยั้ง CYP3A4 และ CYP1A2 ตามลำดับ แต่เอนไซม์ทั้งคู่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงการออกฤทธิ์ของ warfarin น้อยกว่า จากข้อมูลนี้การใช้สูตรที่ไม่มี metronidazole เช่น triple therapy (proton pump inhibitor (PPI) + clarithromycin + amoxicillin) หรือ levofloxacin-based triple therapy (PPI + levofloxacin + amoxicillin) จึงอาจมีผลต่อการเปลี่ยนแปลง international normalized ratio (INR) น้อยกว่า อย่างไรก็ตามการใช้ยาต้านแบคทีเรียทุกชนิดสามารถเสริมฤทธิ์ warfarin ในต้านการแข็งตัวของเลือดผ่านการรบกวนสมดุลการสร้าง vitamin K จากแบคทีเรียในลำไส้ ดังนั้นการใช้ยา warfarin ร่วมกับยาต้านแบคทีเรียชนิดใดก็ตาม ควรมีการติดตามค่า INR อย่างใกล้ชิด เช่น ภายใน 3-5 วันหลังจากได้รับการรักษาด้วยสูตรยาดังกล่าว 2) ยากลุ่ม non-vitamin K oral anticoagulants (NOACs) ได้แก่ apixaban, rivaroxaban, edoxaban และ dabigatran ควรระมัดระวังการใช้ร่วมกับ clarithromycin เนื่องจากมีผลยับยั้ง CYP3A4 และ P-glycoprotein (P-gp) ส่งผลให้ระดับยาในเลือดสูงสุด (Cmax) และ พื้นที่ใต้กราฟระหว่างความเข้มข้นของยาในเลือดเทียบกับเวลา (area under the curve, AUC) ของ NOACs เพิ่มขึ้น จากคำแนะนำของ European Heart Rhythm Association กรณีที่ผู้ป่วยจำเป็นต้องใช้ยา clarithromycin อาจสามารถใช้ด้วยความระมัดระวัง โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ได้รับยาอื่นที่มีผลยับยั้ง CYP3A4 และ P-gp คล้าย clarithromycin ร่วมด้วย 3) การเปลี่ยน warfarin ไปใช้ enoxaparin ชั่วคราวระหว่างที่ใช้ยารักษา H. pylori อาจพิจารณาเป็นรายกรณีในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่ออันตรกิริยาระหว่างยา เช่น จำเป็นต้องใช้สูตรที่มี metronidazole ร่วมกับมีประวัติค่า INR ที่แปรปรวนง่ายหรือเคยเกิดภาวะเลือดออกจาก warfarin มาก่อน อย่างไรก็ตามไม่มีข้อมูลสนับสนุนให้เปลี่ยนเป็น enoxaparin เนื่องจาก enoxaparin ก็มีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออก และการเปลี่ยนยาต้านการแข็งตัวของเลือดอาจเพิ่มความซับซ้อนในการดูแลรักษา ดังนั้นในผู้ป่วยส่วนใหญ่ การติดตาม INR อย่างใกล้ชิดและการปรับขนาด warfarin ตามความเหมาะสมยังคงเป็นแนวทางหลักในการดูแลรักษา

Reference:
1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-88S.
2. แนวทางเวชปฏิบัติในการวินิจฉัยและการรักษาผู้ป่วย ที่มีการติดเชื้อเฮลิโคแบคเตอร์ ไพโลไร (Helicobacter pylori) ในประเทศไทย พ.ศ 2558 [อินเทอร์เน็ต]. [เข้าถึงเมื่อ 23 พฤษภาคม 2569]; เข้าถึงได้จาก: https://www.gastrothai.net/source/content-file/191_1.Helicobacter%20Pylori.pdf
3. Vega AJ, Smith C, Matejowsky HG, Thornhill KJ, Borne GE, Mosieri CN, et al. Warfarin and antibiotics: Drug Interactions and Clinical Considerations. Life (Basel). 2023;13(8):1661.
4. Perez A, Dukes J, Ezekowitz MD, Lakkireddy D, Lip GYH, Miletello M, et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(6):e007956.
5. O’Reilly RA. The stereoselective interaction of warfarin and metronidazole in man. N Engl J Med. 1976;295(7):354-7.
6. Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612-76.

Keywords:
warfarin, สูตรยารักษา H. pylori, non-vitamin K oral anticoagulants, NOACs, enoxaparin, อันตรกิริยาระหว่างยา