Plozasiran…APOC3-targeted siRNA สำหรับภาวะไตรกลีเซอร์ไรด์ในเลือดสูง

ไตรกลีเซอร์ไรด์ในเลือดสูงขั้นรุนแรง หรือ severe hypertriglyceridemia (sHTG) เป็นภาวะที่ระดับไตรกลีเซอร์ไรด์ในพลาสมาสูงกว่า 500 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร(1) ซึ่งภาวะดังกล่าวเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคทางหัวใจและหลอดเลือดจากภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerotic cardiovascular disease; ASCVD) และภาวะตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน (acute pancreatitis)(2) ปัจจุบันองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติการใช้ยาในกลุ่มไฟเบรต (fibrates) และกรดไขมันโมเอก้า-3 (omega-3 fatty acids) เช่น icosapent ethyl เป็นทางเลือกแรกในการรักษาภาวะดังกล่าว อย่างไรก็ตามผู้ป่วย chylomicronemia ที่มีระดับไตรกลีเซอร์ไรด์สูงกว่า 880 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร หรือผู้ที่ขาดหรือพร่องการทำงานของเอนไซม์ในการเปลี่ยนสภาพไตรกลีเซอร์ไรด์อย่าง lipoprotein lipase (LPL) กลับไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาทางเลือกแรก(3,4) อีกทั้งยาทั้งสองรายการยังมีประสิทธิภาพในการลดระดับไตรกลีเซอร์โรด์ได้เพียง 10-30% และยังขาดข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาต่อการลดอุบัติการณ์ในการเกิดภาวะตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน(5) ทั้งนี้เป็นที่ทราบกับว่า apolipoprotein C3 (APOC3) มีบทบาทหลักในการยับยั้งการทำงานของ LPL และลดการนำเข้าสู่ตับของไตรกลีเซอร์ไรด์ที่ถูกเปลี่ยนสภาพแล้ว ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีระวิทยาในการเกิดภาวะ sHTG และ chylomicronemia(5) โดยมีข้อมูลที่น่าสนใจพบว่าผู้ป่วยที่มีการทำงานของยีน APOC3 ลดลง (APOC3 loss-of-function gene) มีความสัมพันธ์กับระดับไตรกลีเซอร์ไรด์และความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจขาดเลือด (ischemic cardiovascular disease) ที่น้อยลง(5,6) ดังนั้นยาที่ลดการแสดงออกของโปรตีน APOC3 จึงอาจให้ผลลดระดับไตรกลีเซอร์ไรด์และความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจขาดเลือดไปในทางเดียวกัน

จากการศึกษาแบบ placebo-controlled, double-blind, dose-ranging, phase 2b randomized clinical trial ที่เผยแพร่ใน JAMA Cardiology ของยา plozasiran ซึ่งเป็น APOC3-targeted small interfering-RNA (siRNA) ที่ใช้รักษา sHTG มีผู้เข้าร่วมทั้งหมด 229 คน อายุเฉลี่ย 55 ปี คิดเป็นเพศชาย 78% ผู้เข้าร่วมมีระดับไตรกลีเซอร์ไรด์เฉลี่ย 897 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร และมีระดับ APOC3 ในกระแสเลือดเฉลี่ย 32 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร ผู้ป่วยได้รับ 1) plozasiran 50 มิลลิกรัม (57 คน) 2) plozasiran 25 มิลลิกรัม (55 คน) 3) plozasiran 10 มิลลิกรัม (54 คน) และ 4) ยาหลอก (60 คน) ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (subcutaneous) จำนวน 2 ครั้ง ณ วันที่ 1 และสัปดาห์ที่ 12 ของการศึกษา หากผู้ป่วยที่ได้รับยาเพื่อการรักษาอื่น ๆ ร่วมด้วย ต้องใช้ยาเหล่านั้นด้วยขนาดคงที่โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงระหว่างการศึกษาพบว่าสัปดาห์ที่ 24 ของการศึกษาเมื่อเทียบกับยาหลอก กลุ่มที่ได้รับ plozasiran ขนาด 50 มิลลิกรัม มีค่าเฉลี่ยของไตรกลีเซอร์ไรด์ลดลง 57% (placebo-adjusted reductions of -57%, 95% CI=-71.9% to -42.1%; P< .001) และค่าเฉลี่ยของระดับ APOC3 ลดลง 77% (placebo-adjusted reductions of -77%, 95% CI=-89.1% to -65.8%; P< .001) อาการไม่พึงประสงค์จากยาไม่มีความแตกต่างจากกลุ่มที่ได้รับยาหลอก และไม่มีผู้เข้าร่วมคนไหนต้องถอนตัวจากงานวิจัยหรือเสียชีวิต แสดงให้เห็นว่า plozasiran มีประโยชน์ในการลดระดับไตรกลีเซอร์ไรด์สำหรับรักษา sHTG อย่างไรก็ตามยังจำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกในรูปแบบอื่นเพื่อยืนยันประโยชน์ของยาต่อการลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือดในอนาคตเพื่อเป็นข้อมูลประกอบการขึ้นทะเบียนยาต่อไป(7)

เอกสารอ้างอิง

1. Laufs U, Parhofer KG, Ginsberg HN, Hegele RA. Clinical review on triglycerides. Eur Heart J. 2020; 41(1):99-109c.

2. Jin M, Bai X, Chen X, et al. A 16-year trend of etiology in acute pancreatitis: the increasing proportion of hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis and its adverse effect on prognosis. J Clin Lipidol. 2019; 13(6):947-953.e1.

3. Chaudhry R, Viljoen A, Wierzbicki AS. Pharmacological treatment options for severe hypertriglyceridemia and familial chylomicronemia syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018; 11(6):589-598.

4. Poon SWY, Leung KKY, Tung JYL. Management of severe hypertriglyceridemia due to lipoprotein lipase deficiency in children. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2019; 2019(1):1-5.

5. Gaudet D, Brisson D, Tremblay K, et al. Targeting APOC3 in the familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med. 2014; 371(23):2200-2206.

6. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med. 2014; 371(1):32-41.

7. Gaudet D, Pall D, Watts GF, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for Severe Hypertriglyceridemia: The SHASTA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024; 9(7):620-630.