ยูเวีย (uvea) หรือผนังลูกตาชั้นกลาง ประกอบด้วยม่านตา (iris), choroid และ ciliary body โรคมะเร็งผนังลูกตาชั้นกลาง (uveal melanoma) พบได้น้อย อาจเกิดขึ้นกับเนื้อเยื่อส่วนใดส่วนหนึ่งที่กล่าวข้างต้น ความผิดปกติเริ่มจากเซลล์เม็ดสี (melanocyte) ที่ผนังลูกตาชั้นกลาง (เซลล์นี้สร้างเม็ดสีที่ทำให้เกิดสีของตา ต่างจากเซลล์เม็ดสีที่เรตินาซึ่งไม่พบเมลาโนมา) การมี human leukocyte antigen (HLA) class I ที่มากเกินมีผลต่อการทำหน้าที่ของ cytotoxic T lymphocyte และ natural killer cell พบในโรคระยะที่มีการแพร่กระจาย นอกจากนี้พบว่าการมี CD3+ T lymphocyte มากเกินสัมพันธ์กับการเพิ่มของ HLA class I หากมีการแพร่กระจายของโรคมะเร็งผนังลูกตาชั้นกลางพบอัตราการมีชีวิตใน 5 ปีอยู่ที่ประมาณ 15% ในการรักษาโรคมะเร็งผนังลูกตาชั้นกลางอาจทำโดยการการผ่าตัดเอาลูกตาออกทั้งหมด (enucleation), การฉายรังสี หรือวิธีการอื่น ขณะนี้ยังไม่มียาที่ใช้รักษาโดยเฉพาะ การรักษาด้วยยามีการให้ immunotherapy โดยให้ immune checkpoint inhibitors (เช่น pembrolizumab, ipilimumab) เพื่อทำให้ระบบภูมิคุ้มกันกลับมาทำหน้าที่ยับยั้งเซลล์มะเร็ง แต่การรักษาด้วยยากลุ่มนี้บางรายอาจตอบสนองไม่ดีเนื่องจากมี cytotoxic CD8+ T lymphocyte ที่ทำงานไม่เพียงพอหรือมีข้อจำกัดอื่น ทำให้มีการคิดค้นยาใหม่ที่สามารถปรับทิศทางให้ cytotoxic T lymphocyte สามารถทำหน้าที่ยับยั้งเซลล์มะเร็ง เมื่อเร็ว ๆ นี้มียาชนิดใหม่ออกวางจำหน่ายแล้วในบางประเทศคือ tebentafusp (ชื่ออื่น: tebentafusp-tebn) ยานี้มีโครงสร้างเป็นโปรตีนลูกผสม (T-cell receptor/anti-CD3 bispecific fusion protein) ประกอบด้วย soluble affinity-enhanced T-cell receptor ซึ่งจับได้กับ gp100 peptide ที่ human leukocyte antigen-A*02:01 (HLA-A*02:01) บน melanocyte (และเมลาโนมา) และ anti-CD3 single-chain variable fragment ซึ่งทำให้ cytotoxic T lymphocyte สามารถทำหน้าที่ได้ดีขึ้นอีกทางหนึ่งด้วย ยาดังกล่าวมีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคมะเร็งผนังลูกตาชั้นกลางในผู้ใหญ่ที่พบ HLA-A*02:01 ซึ่งไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือโรคอยู่ในระยะแพร่กระจาย ผลิตในรูปยาน้ำใส มีตัวยา 100 ไมโครกรัม ใน 0.5 มิลลิลิตร บรรจุในขวดยาฉีดสำหรับการใช้ครั้งเดียว ขนาดยาที่แนะนำคือ วันที่ 1 ให้ 20 ไมโครกรัม, วันที่ 8 ให้ 30 ไมโครกรัม, วันที่ 15 ให้ 68 ไมโครกรัม และหลังจากนั้นให้ 68 ไมโครกรัม ทุกสัปดาห์ โดยเจือจางยาก่อนหยดเข้าหลอดเลือดดำ ใช้เวลาหยดยานาน 15-20 นาที
การศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นเป็น randomized, open-label, multicenter trial ในผู้ป่วยโรคมะเร็งผนังลูกตาชั้นกลางในผู้ใหญ่ที่พบยีน HLA-A*02:01 ซึ่งโรคอยู่ในระยะแพร่กระจาย จำนวน 378 คน แบ่งผู้ป่วยแบบ 2:1 เพื่อให้ tebentafusp (n=252) หรือยาอื่น (n=126) อาจเป็น pembrolizumab, ipilimumab หรือ dacarbazine ขึ้นกับ investigator เป็นผู้เลือก ขนาดยา tebentafusp ที่ให้คือ วันที่ 1 ให้ 20 ไมโครกรัม, วันที่ 8 ให้ 30 ไมโครกรัม, วันที่ 15 ให้ 68 ไมโครกรัม และหลังจากนั้นให้ 68 ไมโครกรัม ทุกสัปดาห์ ให้ยาไปจนผู้ป่วยไม่ได้รับประโยชน์อีกต่อไปหรือทนต่อความเป็นพิษของยาไม่ได้ ประเมินผลด้วย overall survival ซึ่งพบว่ากลุ่มที่ได้รับ tebentafusp มีผู้รอดชีวิต 87 คน (34.5%) เทียบกับ 63 คน (50%) ในอีกกลุ่มหนึ่ง (hazard ratio=0.51, 95% CI=0.37-0.71, p<0.0001) นอกจากนี้ยังมีการประเมินผลด้วย progression free survival และ objective response rate โดย investigator ซึ่งพบว่าในช่วงที่ประเมิน progression free survival ในกลุ่มที่ได้รับ tebentafusp มี 198 คน (78.6%) เทียบกับ 97 คน (77%) ในอีกกลุ่มหนึ่ง (hazard ratio=0.73, 95% CI=0.58-0.94, p<0.0139) ส่วน objective response rate ในกลุ่มที่ได้รับ tebentafusp มี complete response จำนวน 1 คน (0.4%) และ partial response จำนวน 22 คน (8.7%) เทียบกับ 0 คนและ 6 คน (4.8%) ตามลำดับ ในอีกกลุ่มหนึ่ง สำหรับผลไม่พึงประสงค์ของ tebentafusp ที่พบบ่อยที่สุด (≥30%) ได้แก่ cytokine release syndrome, ผื่นขึ้น, คัน, มีไข้, อ่อนล้า, หนาวสั่น, คลื่นไส้, ปวดท้อง, บวมน้ำ, ความดันโลหิตต่ำ, ผิวแห้ง, ปวดศีรษะ และอาเจียน ส่วนค่าผิดปกติทางห้องปฏิบัติการที่พบบ่อยที่สุด (≥50%) ได้แก่ การลดลงของลิมโฟไซต์, ฮีโมโกลบิน และฟอสเฟต และการเพิ่มขึ้นของครีเอทินีน, กลูโคส, aspartate aminotransferase และ alanine aminotransferase
อ้างอิงจาก:
(1) Souri Z, Wierenga APA, Mulder A, Jochemsen AG, Jager MJ. HLA Expression in uveal melanoma: an indicator of malignancy and a modifiable immunological target. Cancers 2019. doi: 10.3390/cancers11081132; (2) Middleton MR, McAlpine C, Woodcock VK, Corrie P, Infante JR, Steven NM, et al. Tebentafusp, a TCR/Anti-CD3 bispecific fusion protein targeting gp100, potently activated antitumor immune responses in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2020;26:5869-78; (3) Kimmtrak (tebentafusp-tebn) injection, for intravenous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4926707, revised: 01/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761228s000lbl.pdf
