Naldemedine...ยาใหม่ที่ใช้รักษาอาการท้องผูกจากโอปิออยด์ (opioid-induced constipation)

Naldemedine เป็นอนุพันธ์ของ naltrexone ออกฤทธิ์ต้านโอปิออยด์ (เป็น opioid antagonist) โดยแย่งโอปิออยด์จับที่ตัวรับชนิด mu (μ), delta (δ) และ kappa (κ) ได้ มีโครงสร้างต่างจาก naltrexone โดยมี side chain ที่ใหญ่ขึ้น ทำให้มีน้ำหนักโมเลกุลมากขึ้นและมีขั้วเพิ่มขึ้น จึงผ่าน blood-brain barrier ได้ยาก ยานี้ยังเป็น substrate ของ P-glycoprotein (ซึ่งเป็น efflux transporter) อีกด้วย ดังนั้นในขนาดยาที่ไม่มากนักจึงไม่มีผลที่ระบบประสาทส่วนกลาง ด้วยเหตุนี้จึงไม่น่าจะรบกวนการออกฤทธิ์ระงับปวดของโอปิออยด์ที่ระบบประสาทส่วนกลาง เมื่อยานี้เข้าสู่ร่างกายจะออกฤทธิ์แย่งโอปิออยด์จับที่ mu-opioid receptor นอกระบบประสาทส่วนกลาง เช่น ที่ทางเดินอาหาร (จัดเป็น peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist) จึงช่วยลดอาการท้องผูกจากโอปิออยด์ ซึ่งที่ทางเดินอาหารนี้เมื่อโอปิออยด์จับกับ mu-opioid receptor จะลดการบีบเพื่อไล่อาหารของลำไส้ ทำให้กากอาหารค้างอยู่ในลำไส้นาน จึงเพิ่มการดูดซึมน้ำเข้าสู่ร่างกายและเกิดท้องผูก naldemedine เป็นยาใหม่ที่ได้รับอนุมัติให้วางจำหน่ายในข้อบ่งใช้สำหรับรักษาอาการท้องผูกจากโอปิออยด์ (opioid-induced constipation) ในผู้ใหญ่ที่ใช้โอปิออยด์เพื่อรักษาอาการปวดเรื้อรังที่ไม่ได้มีสาเหตุจากโรคมะเร็ง (chronic non-cancer pain) หรือในผู้ที่ไม่ต้องการปรับเพิ่มขนาดโอปิออยด์บ่อยครั้ง (เช่นทุกสัปดาห์) ยานี้ผลิตออกจำหน่ายในรูปยาเม็ดที่มีความแรง 0.2 มิลลิกรัม ผู้ใหญ่รับประทาน 0.2 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง

มีการศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษาภายใต้ COMPOSE program ที่สนับสนุนประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา การศึกษาที่สำคัญและเป็นการศึกษาในระยะที่ 3 (phase 3 trial) ได้แก่ COMPOSE-1 และ COMPOSE-2 ที่ดูผลนาน 12 สัปดาห์ และ COMPOSE-3 ที่ดูผลนานถึง 52 สัปดาห์ สำหรับการศึกษาที่นำมาสนับสนุนการอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้น ได้แก่ COMPOSE-1 และ COMPOSE-2 เป็นการศึกษาแบบ multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trials ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่ท้องผูกจากโอปิออยด์และมีอาการปวดเรื้อรังที่ไม่ได้มีสาเหตุจากโรคมะเร็ง ทั้งสองการศึกษาทำเหมือนกัน (เป็น replicate studies) ใน COMPOSE-1 มีผู้ป่วย 547 คน และ COMPOSE-2 มีผู้ป่วย 553 คน แต่ละการศึกษาแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม เท่าๆ กัน เพื่อให้ naldemedine 0.2 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง หรือยาหลอก ทั้งสองการศึกษาประเมินผลด้วย “responder analysis” ซึ่ง “ผู้ที่ให้การตอบสนองต่อการรักษา (responder)” หมายถึงผู้ที่สามารถถ่ายอุจจาระได้เองไม่น้อยกว่า 3 ครั้งต่อสัปดาห์ และมีจำนวนครั้งที่ถ่ายเพิ่มจากเดิมก่อนให้ยาอย่างน้อย 1 ครั้งต่อสัปดาห์ เป็นเวลาไม่น้อยกว่า 9 สัปดาห์ในช่วงเวลา 12 สัปดาห์ที่ทำการศึกษา และ 3 สัปดาห์ในช่วงเวลา 4 สัปดาห์สุดท้าย ผลการศึกษาพบว่าใน COMPOSE-1 กลุ่มที่ได้รับ naldemedine มีผู้ป่วย 130 คน (48%) ที่ให้การตอบสนองต่อการรักษา เทียบกับกลุ่มยาหลอกที่มี 94 คน (35%) (p=0.002) และใน COMPOSE-2 กลุ่มที่ได้รับ naldemedine มีผู้ป่วย 145 คน (53%) ที่ให้การตอบสนองต่อการรักษา เทียบกับกลุ่มยาหลอกที่มี 92 คน (34%) (p<0.0001) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น ปวดท้อง ท้องเดิน คลื่นไส้ ทางเดินอาหารอักเสบ

อ้างอิงจาก:

(1) Markham A. Naldemedine: first global approval. Drugs 2017;77:923-7; (2) Naldemedine. https://www.rxlist.com/symproic-drug.htm; (3) Hale M, Wild J, Reddy J, Yamada T, Arjona Ferreira JC. Naldemedine versus placebo for opioid-induced constipation (COMPOSE-1 and COMPOSE-2): two multicentre, phase 3, double-blind, randomised, parallel-group trials. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:555-64.