Knowledge Article

อาจารย์ ดร.ภก. อนันต์ชัย อัศวเมฆิน
ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล

ดูบทความที่เกี่ยวข้องได้ที่ ยาชีววัตถุคล้ายคลึง (Biosimilars)

คงปฏิเสธไม่ได้ว่าการรักษาที่เป็นมาตรฐานของโรคนั้นมีการใช้ผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุกันอย่างกว้างขวาง เช่น epoetin, monoclonal antibody, granulocyte stimulating factor เป็นต้น ในประเด็นของประสิทธิภาพและความปลอดภัยจากการใช้ยาชีววัตถุนั้นเป็นที่ทราบกันดีว่าเป็นประเด็นสำคัญอันดับแรกๆ เนื่องจากการใช้ยาชีววัตถุมักจะมีอาการไม่พึงประสงค์จากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ (immunogenicity) การคัดเลือกยาในนโยบายส่งเสริมการใช้ยาอย่างสมเหตุสมผลของระบบหลักประกันสุขภาพถ้วนหน้า มีบทบาทสำคัญในการคัดเลือกยาเพื่อจัดซื้อยาให้กับผู้ป่วยทั่วประเทศ ในบริบทประเทศไทยที่มีรายได้ต่อหัวไม่มากนักจึงเป็นปัญหาในการเข้าถึงยา เมื่อมียาชีววัตถุต้นแบบได้หมดการคุ้มครองทางสิทธิบัตรลงจึงมีการผลิตยาชีววัตถุเลียนแบบขึ้น ทำให้เกิดคำถามตามมา 3 คำถามที่สำคัญคือ 1) ยาชีววัตถุนั้นมียาชีววัตถุชื่อสามัญ (biogeneric) หรือไม่ 2) ยาชีววัตถุเลียนแบบที่ยังไม่ผ่านการพิสูจน์การเปรียบเทียบกันกับยาชีววัตถุต้นแบบในด้านคุณภาพ ประสิทธิผล ความปลอดภัย ถือว่าเป็นยาชีววัตถุคล้ายคลึงหรือไม่ หรือต้องมีความคล้ายคลึงเพียงใดจึงจะจัดได้ว่าคล้ายคลึงเพียงพอ และ 3) ยาชีววัตถุคล้ายคลึง สามารถเปลี่ยนแทน (interchange หรือ substitute) กับยาชีววัตถุอ้างอิงในทํานองเดียวกันกับผลิตภัณฑ์ยาสามัญที่ผ่านการพิสูจน์ความเท่าเทียมในการบําบัดรักษากับยาต้นแบบด้วยการศึกษาชีวสมมูลแล้วได้หรือไม่ หรือเมื่อไรสามารถเปลี่ยนแทนกันได้

สำหรับคำถามข้อที่ 1

คำว่า ยา “สามัญ” นั้นเป็นคำที่ใช้อธิบายถึงผลิตภัณฑ์เคมีและผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนประกอบของ โมเลกุลขนาดเล็กซึ่งมีโครงสร้างและประสิทธิผลในการรักษาเทียบเท่ากับผลิตภัณฑ์ต้นแบบซึ่งสิทธิบัตรและ/หรือสัญญาการคุ้มครองข้อมูลของการผลิตได้หมดอายุลง วิธีการและข้อมูลที่ถูกกำหนดให้ยื่นต่อองค์กรที่ประเมินและอนุมัติการใช้ยา เพื่อแสดงให้เห็นว่ายาสามัญมีความสมมูลทางการรักษา (therapeutic equivalence) กับผลิตภัณฑ์อ้างอิงมักจะเหมาะสมและเพียงพอที่จะรับรองประสิทธิผลที่เทียบเท่าระหว่างยาสามัญกับผลิตภัณฑ์อ้างอิง แต่แนวทางที่เคยกำหนดขึ้นสำหรับเปรียบเทียบความสมมูลทางการรักษาของยาสามัญ นั้นไม่สามารถนำมาใช้กับการพัฒนา การประเมินและการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุได้เนื่องจากการผลิตยาชีววัตถุเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนและยุ่งยากกว่าการผลิตยาเคมีทั่วไป จึงเป็นไปได้ยากที่ยาชีววัตถุที่ผลิตเลียนแบบยาชีววัตถุต้นแบบนั้นจะมีโครงสร้างที่เหมือนกับยาชีววัตถุต้นแบบ จึงไม่ใช้คำว่า ยาชีววัตถุชื่อสามัญ

สำหรับคำถามข้อที่ 2

ในการประเมินยาชีววัตถุว่าเป็นยาชีววัตถุคล้ายคลึงนั้นขึ้นอยู่กับความครบถ้วนของข้อมูลทั้งหมด (totality of evidence) ของการศึกษาเปรียบเทียบ (comparability exercises) ที่สามารถแสดงคุณสมบัติความคล้ายคลึง (biosimilarity) กับยาชีววัตถุอ้างอิงในด้านคุณภาพ ความปลอดภัยและประสิทธิภาพ โดยต้องทำการศึกษาเปรียบเทียบในประเด็นต่างๆ อย่างเป็นลำดับขั้น (stepwise comparability exercise) ซึ่งเป็นหลักการที่สำคัญอย่างยิ่งของการพิสูจน์ความคล้ายคลึง กล่าวคือ ต้องเปรียบเทียบความคล้ายคลึงด้านคุณภาพเป็นลำดับแรก คือ ข้อมูลการเปรียบเทียบในด้านการผลิตและการระบุลักษณะเฉพาะ โดยประกอบด้วยการวิเคราะห์โครงสร้างของปฐมภูมิไปจนถึงการวิเคราะห์คุณสมบัติเฉพาะเจาะจงบางประการที่ส่งผลกระทบต่อการออกฤทธิ์ทางคลินิก และ/หรือความปลอดภัย ที่เรียกว่า critical quality attributes และการเปรียบเทียบในการศึกษาด้านความปลอดภัยและประสิทธิภาพ ประกอบด้วยการออกฤทธิ์ทางชีววิทยาหรือเภสัชวิทยา รวมไปถึงการศึกษาในสัตว์ทดลองและการทดลองในคนต่อไปเป็นลําดับขั้น สรุปคือ ยาชีววัตถุคล้ายคลึงต้องไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญกับยาชีวิวัตถุอ้างอิงในแง่คุณภาพยา ประสิทธิผลของการรักษา และความปลอดภัย จากยาชีววัตถุอ้างอิง

สำหรับคำตอบข้อสุดท้าย

แม้กระทั่งว่าการพิสูจน์ว่าเป็นยาชีววัตถุคล้ายคลึงแล้วนั้น ก็ยังคงหลีกเลี่ยงความแตกต่างของโครงสร้างไม่ได้ การใช้ผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุคล้ายคลึงที่ผลิตจากแหล่งผลิตต่างกัน (ผลิตภัณฑ์จากต่างบริษัท) จะทำให้เกิดความแตกต่างของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยแต่ละราย การใช้ผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุสลับไปมา (switching) การเปลี่ยนใช้ผลิตภัณฑ์เปลี่ยนแทน (substitution หรือ interchange) ยังไม่มีแนวทางทางวิชาการฉบับใดที่แนะนำวิธีปฏิบัติอย่างถูกต้องเพื่อหลีกเลี่ยงการเหนี่ยวนำ immunogenicity อันจะนำไปสู่การสูญเสียประสิทธิผลของยา (loss of efficacy) และ/หรือการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ เช่น การเกิด pure red cell aplasia ในกรณีที่เกิด immunogenicity จากการใช้ epoetin EMA (European Medicines Agency) ได้เคยระบุไว้ว่าให้อยู่ในดุลยวินิจของแพทย์ผู้สั่งใช้ยาในกลุ่มนี้ และอาจจะพิจารณายาชีววัตถุคล้ายคลึงนั้นกับผู้ป่วยรายใหม่ เพื่อให้การติดตามความปลอดภัยจากการใช้ยาเป็นไปอย่างมีประสิทธิภาพและสามารถคาดเดาเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นได้

ดังนั้น การพิจารณาคัดเลือกยาชีววัตถุจากประเด็นการเข้าถึงยา การใช้การประมูลราคายาและการจัดซื้อเพียงยาชื่อการค้าเพียงหนึ่งชื่อการค้านั้น อาจจะทำให้เกิดผลกระทบต่อความปลอดภัยและสวัสดิภาพของประชาชนผู้ใช้ยา ซึ่งจะเห็นได้ว่ายาชีววัตถุเป็นผลิตภัณฑ์ที่ต้องการการประเมินคุณภาพและความปลอดภัยในแง่มุมต่างๆ อย่างเข้มงวดมากกว่ายาเคมีมาก ความแตกต่างเพียงเล็กน้อยของผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุนั้นจะส่งผลให้เกิดปัญหาเกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษาและความปลอดภัยของผู้ใช้ยาเป็นอย่างมาก

เอกสารอ้างอิง

1. EMA Product-specific biosimilars guidelines
2. WHO Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs)
3. Kuhlmann MandMarre M. Lessons learned from biosimilars epoetins and insulins. Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:90-97.
4. KrämerI. Pharmacy and pharmacology of biosimilars. J Endocrinol Invest 2008:31;479–488.
5. SchellekensH. The first biosimilars epoetin: But how similar is it? Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:174–178.
6. RogerSD. Biosimilars: how similar or dissimilar are they? Nephrology (Carlton). 2006;11(4):341-6.
7. KayJ. Biosimilars: a regulatory perspective from America. Arthritis Res Ther.2011;13(3):112.
8. Hennessy S, Leonard CE, Platt R. Assessing the safety and comparative effectiveness of follow-on biologics (biosimilars) in the United States. Clin Pharmacol Ther. 2010; 87(2):157-9.
9. Davis GC, Beals JM, Johnson C etal. Recommendations regarding technical standards for follow-on biologics: comparability, similarity, interchangeability. Curr Med Res Opin. 2009; 25 (7):1655-61.
10. European Medicines Agency. Pre authorization Evaluation of Medicines for Human Use. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Rapid Marvel. 21 February 2008. London: EMEA, 2008. Document reference EMEA/CHMP/317778/ 2007.
11. European Medicines Agency. European Medicines Agency. Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Long Marvel. 21 February 2008. London: EMEA, 2008. Document reference EMEA/ CHMP/70349/2008.
12. European Medicines Agency. European Medicines Agency. Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human 30/70 Mixed Marvel. 21 February 2008. London: EMEA, 2008. Document reference EMEA/CHMP/70179/2008.
13. European Medicines Agency. European Medicines Agency. Press release: Marvel LifeSciences Ltd withdraws its marketing authorisation applications for Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel and Insulin Human 30/70 Mix Marvel. 16 January 2008. London: EMEA, 2008. EMEA/2435/2008.
14. Sekhon BS and Saluja S. Biosimilars: an overview. Biosimilars 2011:11–11.
15. Wang J and Chow SC. On the Regulatory Approval Pathway of Biosimilar Products. Pharmaceuticals 2012,5,353-368.
16. Heinemann L. Biosimilar insulins. Expert Opin Biol Ther. 2012 Aug;12(8):1009-16.
17. Weise M, Bielsky MC, Smet KD, Ehmann F, et al. Biosimilars—why terminology matters. Nature Biotechnology 29, 690–693 (2011).
18. Misra A. Are biosimilars really generics? Expert Opin Biol Ther. 2010 Apr;10(4):489-94.
19. Beck A. Biosimilar, biobetter and next generation therapeutic antibodies. MAbs. 2011 Mar-Apr;3(2):107-10.
20. Niels Boone, Hugo van der Kuy, Mike Scott, et al. How to select a biosimilars. Eur J Hosp Pharm 2013;20:275-286.