Relugolix (GnRH receptor antagonist)…สำหรับรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากระยะลุกลาม

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) เป็น tropic peptide hormone สร้างและหลั่งจากเซลล์ประสาทในไฮโปทาลามัส (hypothalamus) ออกฤทธิ์จับกับตัวรับ (GnRH receptor) ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary gland) และกระตุ้นการหลั่ง gonadotropins ซึ่งได้แก่ luteinizing hormone (LH) และ follicle-stimulating hormone (FSH) ยาที่เป็น GnRH receptor antagonists จึงลดการหลั่ง gonadotropins ทั้ง LH และ FSH ซึ่ง GnRH receptor antagonists รุ่นแรกมีโครงสร้างเป็นเปปไทด์ ส่วน GnRH receptor antagonists รุ่นที่ 2 ไม่ได้เป็นเปปไทด์จึงให้โดยการรับประทานได้ ยาตัวแรกในรุ่นที่ 2 คือ elagolix นำมาใช้ลดอาการปวดจากภาวะ endometriosis สำหรับ relugolix เป็นยาตัวใหม่ในรุ่นที่ 2 นี้ ในผู้หญิงยานี้จะลดการสร้างเอสโตรเจนและโพรเจสเตอโรนจากรังไข่จนเหลือระดับเท่าผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน ก่อนหน้านี้ไม่นานยานี้ได้รับข้อบ่งใช้ในประเทศญี่ปุ่นสำหรับรักษาโรคเนื้องอกมดลูก (uterine fibroids) และขณะนี้กำลังอยู่ระหว่างศึกษาเพื่อใช้กับ endometriosis ส่วนในผู้ชาย relugolix จะลดการสร้าง testosterone จนเหลือระดับเท่าผู้ที่ทำหมัน ซึ่งเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับอนุมัติในประเทศสหรัฐอเมริกาเพื่อใช้รักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากระยะลุกลาม (advanced prostate cancer) ในผู้ใหญ่ ผลิตเป็นยาเม็ดความแรง 120 มิลลิกรัม วันแรกรับประทาน 360 มิลลิกรัม ต่อจากนั้นรับประทาน 120 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง เวลาเดียวกันทุกวัน

การที่ relugolix ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากดังกล่าวข้างต้น เนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกมาสนับสนุน เป็นการศึกษาแบบ randomized, open label study ในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคมะเร็งต่อมลูกหมากระยะลุกลาม 930 คน ที่ต้องให้การรักษาด้วยยาลดแอนโดรเจนเป็นเวลาไม่น้อยกว่า 1 ปี ให้การรักษาด้วย relugolix (622 คน) หรือ leuprolide (308 คน) เป็นเวลา 48 สัปดาห์ (leuprolide หรือ leuprorelin เป็น GnRH analog ที่ออกฤทธิ์เป็น GnRH agonist) ยา relugolix วันแรกรับประทาน 360 มิลลิกรัม ต่อจากนั้นรับประทาน 120 มิลลิกรัมวันละ 1 ครั้ง ส่วน leuprolide (ในรูปเกลือ acetate) ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุก 3 เดือน ในขนาด 22.5 หรือ 11.25 มิลลิกรัม วัดระดับ testosterone ในซีรัม โดยเดือนแรกวัดในวันที่ 1, 4, 8, 15 และ 29 หลังจากนั้นวัดเดือนละ 1 ครั้ง พบว่า relugolix ลดระดับ testosterone ได้เร็วและดีกว่า leuprolide ซึ่งยายังคงมีฤทธิ์ลดระดับ testosterone ได้ตลอดช่วงที่ใช้ยา โดยช่วงตั้งแต่ 29 วันหลังได้รับยาไปจนสิ้นสุด 48 สัปดาห์ มีจำนวนผู้ป่วยที่มีระดับ testosterone <50 นาโนกรัม/เดซิลิตร ในกลุ่ม relugolix เท่ากับ 96.7% เทียบกับ 88.8% ในกลุ่ม leuprolide ซึ่งการลดระดับ testosterone เริ่มเห็นในเดือนแรกที่ใช้ relugolix โดยพบว่ายาสามารถลดระดับ testosterone ได้ดีกว่า leuprolide ทุกช่วงเวลาที่วัด (วันที่ 4, 8, 15 และ 29 หลังได้รับยา) โดยที่ 29 วันหลังได้รับยา มีผู้ป่วยที่มีระดับ testosterone <50 นาโนกรัม/เดซิลิตร เท่ากับ 99% เทียบกับ 82% และมีระดับ testosterone <20 นาโนกรัม/เดซิลิตร เท่ากับ 95% เทียบกับ 57% อุบัติการณ์ที่เกิด adverse cardiovascular events ที่สำคัญพบได้ 2.9% ในกลุ่ม relugolix เทียบกับ 6.2% ในกลุ่ม leuprolide ผลไม่พึงประสงค์ของ relugolix ที่พบได้บ่อยที่สุด (ผลทางห้องปฏิบัติการผิดปกติที่พบ ≥15% ส่วนผลไม่พึงประสงค์อื่นที่พบ ≥10%) ได้แก่ อาการร้อบวูบวาบ, ระดับกลูโคสเพิ่ม, ระดับไตรกลีเซอไรด์เพิ่ม, ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก, ระดับฮีโมโกลบินลด, ระดับ alanine aminotransferase และ aspartate aminotransferase เพิ่ม, อ่อนล้า, ท้องผูก และท้องเดิน

อ้างอิงจาก:

(1) Orgovyx (relugolix) tablets. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4719282, revised: 12/2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214621s000lbl.pdf; (2) Shore ND, Saad F, Cookson MS, George DJ, Saltzstein DR, Tutrone R, et al. Oral relugolix for androgen-deprivation therapy in advanced prostate cancer. N Engl J Med 2020;382:2187-96; (3) Markham A. Relugolix: first global approval. Drugs 2019;79:675-9.