Burosumab…ยาต้าน FGF23 ชนิดแรกที่ใช้รักษาภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ

Fibroblast growth factor 23 (FGF23) มีฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมกลับของฟอสเฟตที่หลอดไตส่วนต้น (renal proximal tubules) และลดปริมาณ 1,25-dihydroxyvitamin D ซึ่งเป็นวิตามินดีชนิดที่มีฤทธิ์กระตุ้นการดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตจากทางเดินอาหาร ดังนั้น FGF23 จึงทำให้เกิดภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำได้ ผู้ที่มีโรคหรือความผิดปกติที่สัมพันธ์กับภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำหลายชนิด ซึ่งรวมถึง X-linked hypophosphatemia มีระดับ FGF23 ในเลือดสูงขึ้น ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำเรื้อรังเป็นสาเหตุสำคัญของโรคกระดูกอ่อนในเด็ก (rickets) และโรคกระดูกน่วม (osteomalacia) ในผู้ใหญ่ (ดูข้อมูลเพิ่มเติมเรื่อง “FGF23…เป้าหมายใหม่ในการออกฤทธิ์ของยารักษาภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 4 เดือน กันยายน ปี 2561 ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1477) เมื่อเร็วๆ นี้ มียาใหม่ที่ออกฤทธิ์ต้านฤทธิ์ FGF23 ออกวางจำหน่าย ได้แก่ burosumab (ชื่ออื่น: burosumab-twza) ใช้รักษาภาวะ X-linked hypophosphatemia ในผู้ใหญ่และเด็กอายุตั้งแต่ 1 ปีขึ้นไป ยานี้เป็น human IgG1 monoclonal antibody ผลิตในรูปยาน้ำ บรรจุในขวดยาฉีดสำหรับใช้ครั้งเดียว (single-dose vial) ความแรง 10, 20 และ 30 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ใช้ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ขนาดที่แนะนำสำหรับเด็ก (อายุ 1 ปี ถึงอายุต่ำกว่า 18 ปี) เริ่มต้นด้วยขนาด 0.8 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (ปรับปริมาณมิลลิกรัมให้ใกล้เคียงเลขเต็มจำนวน 10) ขนาดยาเริ่มต้นต่ำสุดคือ 10 มิลลิกรัม ฉีดทุก 2 สัปดาห์ ปรับขนาดยาตามระดับฟอสฟอรัสในซีรัมได้จนถึงขนาด 2 มิลลิกรัม/กิโลกรัม แต่สูงสุดไม่เกิน 90 มิลลิกรัม ฉีดทุก 2 สัปดาห์ ขนาดที่แนะนำสำหรับผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป คือ 1 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (ปรับปริมาณมิลลิกรัมให้ใกล้เคียงเลขเต็มจำนวน 10) ฉีดทุก 4 สัปดาห์ และขนาดยาสูงสุดไม่เกิน 90 มิลลิกรัม ฉีดทุก 4 สัปดาห์

การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นนั้นมีการศึกษาทางคลินิกสนับสนุน ในกรณีที่ใช้รักษา X-linked hypophosphatemia ในเด็กมีจำนวน 2 การศึกษา การศึกษาแรกเป็น randomized, open-label trial (Study CL201) ศึกษาในเด็ก 52 คน อายุ 5-12 ปี เป็นเวลา 64 สัปดาห์ เพื่อเปรียบเทียบการให้ยาทุก 2 สัปดาห์กับการให้ทุก 4 สัปดาห์ เด็กทุกคนหยุดยาอื่นที่ใช้รักษาภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ ได้แก่ เกลือฟอสเฟตและวิตามินดีในรูปที่พร้อมออกฤทธิ์ (active vitamin D analogs) ขนาด burosumab ปรับตามระดับฟอสฟอรัสในซีรัมขณะอดอาหารเพื่อให้ได้ค่าอยู่ในช่วง 3.5-5.0 มิลลิกรัม/เดซิลิตร เด็ก 26 คนได้รับ burosumab ฉีดทุก 2 สัปดาห์ โดยค่อยๆ ปรับขนาดยาตามระดับฟอสฟอรัสในซีรัมจนสูงสุดถึง 2 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ซึ่งในสัปดาห์ที่ 60 ขนาดยาเฉลี่ยที่ให้กับเด็กเท่ากับ 1.05 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (ช่วง 0.4-2.0 มิลลิกรัม/กิโลกรัม) ฉีดทุก 2 สัปดาห์ ส่วนเด็กอีก 26 คนได้รับ burosumab ฉีดทุก 4 สัปดาห์ มีการปรับขนาดยาเช่นกัน ผลการศึกษาพบว่าการให้ burosumab ฉีดทุก 2 สัปดาห์ ช่วยทุเลาอาการของโรคกระดูกอ่อนในเด็ก ระดับฟอสฟอรัสในซีรัมเพิ่มขึ้น ฤทธิ์เอนไซม์ alkaline phosphatase ในซีรัมลดลง และเด็กมีการเจริญเติบโตเพิ่มขึ้น ส่วนการศึกษาที่สองเป็นแบบ open-label trial (Study CL205) ในเด็ก 13 คน อายุ 1-4 ปี ศึกษานาน 40 สัปดาห์ ในสัปดาห์ที่ 40 เด็กทุกคนได้รับ burosumab ในขนาดเฉลี่ย 0.89 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (ช่วง 0.8-1.2 มิลลิกรัม/กิโลกรัม) ฉีดทุก 2 สัปดาห์ ผลการศึกษาพบว่า burosumab ช่วยทุเลาอาการของโรคกระดูกอ่อนในเด็กและความพิการของขา ระดับฟอสฟอรัสในซีรัมเพิ่มขึ้น และฤทธิ์เอนไซม์ alkaline phosphatase ในซีรัมลดลง

ส่วนกรณีที่ใช้รักษา X-linked hypophosphatemia ในผู้ใหญ่นั้น มีการศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนจำนวน 2 การศึกษา การศึกษาแรกเป็น randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Study CL303) ในผู้ป่วย 134 คน ศึกษานาน 24 สัปดาห์ ทุกคนหยุดยาอื่นที่ใช้รักษาภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ ได้แก่ เกลือฟอสเฟตและวิตามินดีในรูปที่พร้อมออกฤทธิ์ แบ่งผู้ป่วยออกเป็นกลุ่มที่ได้รับ burosumab ในขนาด 1 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ฉีดทุก 4 สัปดาห์ (68 คน) กับกลุ่มยาหลอก (66 คน) ผลการศึกษาพบว่ากลุ่ม burosumab มีสัดส่วนผู้ป่วยที่มีระดับฟอสฟอรัสในซีรัมเหนือค่าล่างของเกณฑ์ปกติที่มากกว่า และมีอัตราการหายจากกระดูกหัก (active fractures) และรอยหักเทียม (pseudofractures) ที่สูงกว่ากลุ่มยาหลอก ส่วนการศึกษาที่สองเป็นแบบ open-label, single-arm bone biopsy study ในผู้ป่วย 14 คน ศึกษานาน 48 สัปดาห์ ผู้ป่วยได้รับ burosumab ในขนาด 1 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ฉีดทุก 4 สัปดาห์ ผลการศึกษาพบว่ายาให้ผลในการรักษาภาวะกระดูกน่วม ประเมินได้จากการเปลี่ยนแปลงของ osteoid (เนื้อเยื่อที่จะเจริญเป็นกระดูก) โดยมีการลดลงของค่าเหล่านี้ ได้แก่ สัดส่วน osteoid volume ต่อ bone volume, osteoid thickness และช่วงเวลาที่ osteoid ใช้ในการสะสมแร่ธาตุเพื่อการเจริญเต็มที่ (mineralization lag time) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ของ burosumab ที่อาจพบในเด็ก เช่น ปวดศีรษะ เกิดปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีดยา อาเจียน มีไข้ ปวดแขนขา ระดับวิตามินดีลดลง ส่วนในผู้ใหญ่อาจพบ อาการปวดหลัง ปวดศีรษะ การติดเชื้อที่ฟัน กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (restless leg syndrome) ระดับวิตามินดีลดลง วิงเวียน ท้องผูก ระดับฟอสฟอรัสในเลือดเพิ่มขึ้น ยา burosumab นี้จะไม่ใช้ร่วมกับยาอื่นที่รักษาภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ ได้แก่ เกลือฟอสเฟตและวิตามินดี และห้ามใช้ในผู้ป่วยที่ไตบกพร่องขั้นรุนแรงหรือผู้ป่วยโรคไตระยะสุดท้าย (end stage renal disease)

อ้างอิงจาก:

(1) Crysvita (burosumab-twza). Highlights of prescribing information. Reference ID: 4249649, revised: 04/2018. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761068s000lbl.pdf; (2) Crysvita (burosumab-twza). https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100255/crysvita-burosumab-twza-; (3) Lamb YN. Burosumab: first global approval. Drugs 2018;78:707-14; (4) Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med 2018;378:1987-98; (5) Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial evaluating the efficacy of burosumab, an anti-FGF23 antibody, in adults with X-linked hypophosphatemia: week 24 primary analysis. J Bone Miner Res 2018;33:1383-93.