Tardive dyskinesia เป็นความผิดปกติเกี่ยวกับการเคลื่อนไหวแบบควบคุมไม่ได้ (involuntary movements) เกิดขึ้นที่ใบหน้า ริมฝีปาก ลิ้น ลำตัวและแขนขา มีลักษณะการเคลื่อนไหวแบบซ้ำๆ มีอาการกระตุก กล้ามเนื้อบิด ขยับแขนขาไปมา ไม่นิ่ง แลบลิ้น เคี้ยวปาก ความผิดปกติจะดำเนินไปอย่างช้าๆ และรุนแรงขึ้นทีละน้อย ไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจน แต่พบได้เมื่อมีการใช้ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งตัวรับโดพามีน (dopamine receptor blocking drugs) เป็นเวลานาน ส่วนใหญ่ใช้เวลาไม่น้อยกว่า 3 เดือนแม้ว่าอาจเกิดได้เร็วกว่านี้ ยาที่เป็นสาเหตุได้บ่อย ได้แก่ ยาต้านอาการทางจิต (antipsychotics) โดยเฉพาะยารุ่นแรก (first-generation antipsychotics) อย่างไรก็ตาม ยาในรุ่นที่ 2 (second-generation antipsychotics) หรือ atypical antipsychotics พบได้เช่นกัน นอกจากนี้ยังพบได้บ้างเมื่อใช้ metoclopramide หรือยาต้านอาการซึมเศร้า (antidepressants) บางชนิด เช่น amoxapine ยังไม่ทราบกลไกที่ชัดเจนของการเกิดความผิดปกติดังกล่าว มีหลายสมมุติฐานที่นำมาอธิบายรวมถึงสมมุติฐานที่เกี่ยวกับการยับยั้ง postsynaptic dopamine receptors เป็นเวลานานจนทำให้เกิด dopamine receptor supersensitivity การลดลงของ gamma-aminobutyric acid (GABA) การมี cholinergic deficiency การเกิด oxidative stress เป็นต้น จึงมีการศึกษาเพื่อนำยาต่างๆ มาใช้รักษา tardive dyskinesia เช่น cholinergic agents, benzodiazepines, antioxidant medications, ยาลดการนำโดพามีนเข้าเก็บใน synaptic vesicle
โดพามีนเป็นสารสื่อประสาทชนิด monoamine มีบทบาทเกี่ยวข้องกับการทำงานในร่างกายหลายอย่าง เช่น การเคลื่อนไหว การรับรู้ (cognition) อารมณ์ ระบบรางวัล (reward system) ในสมอง โดพามีนที่สังเคราะห์ขึ้นในเซลล์ประสาท (neuron) จะถูกนำไปเก็บไว้ใน synaptic vesicle โดยอาศัยตัวพาคือ vesicular monoamine transporter (VMAT) และเมื่อได้รับสิ่งกระตุ้นจะมีการหลั่งโดพามีนจาก synaptic vesicle ออกสู่ synaptic cleft เพื่อไปออกฤทธิ์โดยจับกับตัวรับ (โดพามีนบางส่วนที่แพร่กระจายจากบริเวณ synapse จะนำกลับมายัง presynaptic terminal โดยอาศัยตัวพาคือ dopamine transporter) VMAT มี 2 ชนิด (isoform) คือ VMAT1 และ VMAT2 ซึ่งที่ neuroendocrine cell ส่วนใหญ่เป็น VMAT1 ส่วนที่เซลล์ประสาททั้งในระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทส่วนปลายนั้นส่วนใหญ่เป็น VMAT2 ในการพาโดพามีนจากไซโทพลาซึมเข้าเก็บไว้ใน synaptic vesicle เกิดขึ้นได้โดยการแลกเปลี่ยนกับไฮโดรเจนไอออน (ดูรูป)
ตามที่กล่าวข้างต้นถึงสมมุติฐานของการเกิด tardive dyskinesia ที่เนื่องจากยาประเภทที่ออกฤทธิ์ยับยั้งตัวรับโดพามีน ว่าอาจเกี่ยวข้องกับ dopamine receptor supersensitivity นั้น ทำให้มีผู้ศึกษาถึงการนำยาที่ยับยั้ง VMAT2 (VMAT2 inhibitor) ซึ่งจะลดการนำโดพามีนเข้าเก็บใน synaptic vesicle มาใช้รักษาความผิดปกติดังกล่าว เนื่องจากว่าเมื่อมีปริมาณโดพามีนใน synaptic vesicle น้อยลง จะเป็นการลดปริมาณโดพามีนโดยรวมที่หลั่งออกสู่ synaptic cleft ทำให้ลดอาการที่สัมพันธ์กับ dopamine supersensitivity ปัจจุบันมียาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง VMAT2 ออกวางจำหน่ายแล้ว ได้แก่ tetrabenazine, deutetrabenazine และ valbenazine ซึ่งยาชนิดแรกวางจำหน่ายมานานแล้ว ส่วนยาสองชนิดหลังเพิ่งวางจำหน่ายเมื่อไม่นานมานี้ ทั้ง tetrabenazine และ deutetrabenazine มีข้อบ่งใช้สำหรับรักษา Huntington’s disease แต่มีการนำมาใช้แบบ off-label เพื่อรักษา tardive dyskinesia (ต่อมา deutetrabenazine ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับรักษา tardive dyskinesia ด้วย) ส่วน valbenazine ได้รับข้อบ่งใช้สำหรับรักษา tardive dyskinesia
อ้างอิงจาก
(1) Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, Kata V, Kaye AM. Medication-induced tardive dyskinesia: a review and update. Ochsner J 2017;17:162-74; (2) German CL, Baladi MG, McFadden LM, Hanson GR, Fleckenstein AE. Regulation of the dopamine and vesicular monoamine transporters: pharmacological targets and implications for disease. Pharmacol Rev 2015;67:1005-24; (3) Mosley LLS, Mosley II JF, Fleischfresser JR, Reed T. Vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2) inhibitors in the management of tardive dyskinesia. Clin Med Rev Case Rep 2017, 4:198. doi: 10.23937/2378-3656/1410198; (4) Stahl SM. Mechanism of action of vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) inhibitors in tardive dyskinesia: reducing dopamine leads to less “go” and more “stop” from the motor striatum for robust therapeutic effects. CNS Spectrums 2018;23:1-6. doi:10.1017/S1092852917000621.
