JAKs (Janus-associated kinases หรือ Janus kinases) เป็นเอนไซม์ tyrosine kinase ซึ่งเอนไซม์ใน JAK family มี 4 ชนิด ได้แก่ JAK1, JAK2, JAK3 และ tyrosine kinase 2 (TYK2) เอนไซม์เหล่านี้จะถูกปลุกฤทธิ์ทันทีเมื่อไซโตไคน์ (cytokines) รวมทั้ง growth factors ซึ่งมีมากมายกว่า 40 ชนิดไปจับกับตัวรับตนเอง จากนั้นเอนไซม์เหล่านี้จะทำงานโดยจะปลุกฤทธิ์โปรตีนสำคัญคือ signal transducers and activators of transcription (STAT) proteins (ดูรูป) ทำให้โปรตีน STAT เคลื่อนที่จากเซลล์เมมเบรนผ่านไซโตพลาซึมเข้าสู่ภายในนิวเคลียสเพื่อควบคุมการถอดรหัสดีเอ็นเอ (DNA transcription) ของยีนเป้าหมาย ซึ่ง JAK-STAT pathway นี้มีบทบาทในการสร้างเม็ดเลือด (hematopoiesis) และควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยผ่านหลายกระบวนการรวมถึงการปลุกฤทธิ์ leukocytes แบบที่ต้องพึ่งพาไซโตไคน์ ดังนั้นเอนไซม์ใน JAK family จึงมีบทบาทในโรคภูมิต้านตนเองที่มีการอักเสบร่วมด้วย เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (rheumatoid arthritis) โรคสะเก็ดเงิน (psoriasis) โรคลำไส้อักเสบ (inflammatory bowel disease) ตลอดจนโรคที่เกี่ยวข้องกับ myeloproliferative disorders ในทางตรงกันข้ามหากมีสิ่งใดมาขัดขวางการทำงานของ JAK-STAT pathway อาจมีผลรบกวนการสร้างภูมิคุ้มกันและทำให้เกิดกลุ่มอาการภูมิคุ้มกันบกพร่อง (immune deficiency syndromes) และเกิดโรคมะเร็งได้
ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง JAKs (JAK inhibitors) มีมากมาย ตัวอย่างยาที่วางจำหน่ายแล้ว ได้แก่ (1) ruxolitinib มีฤทธิ์ยับยั้ง JAK1/JAK2 ใช้รักษาโรค myelofibrosis และ polycythemia vera (2) tofacitinib (ชื่อเดิมคือ tasocitinib) มีฤทธิ์ยับยั้ง JAK1/JAK2/JAK3 ใช้รักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โดยเป็นยาที่หยุดยั้งการรุดหน้าของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ตัวแรกในกลุ่มยาเคมีสังเคราะห์ที่ออกฤทธิ์ตรงเป้าหมาย (targeted synthetic chemical disease-modifying antirheumatic drugs หรือ “tsDMARDs”) และจัดเป็นยารักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์จำพวกโมเลกุลขนาดเล็ก (small molecules) เมื่อเปรียบเทียบกับยาในกลุ่มที่เป็นชีววัตถุ (biological DMARDs) ยานี้สามารถให้โดยการรับประทาน เป็นยาที่มีบทบาทมากในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ขณะนี้ tofacitinib อยู่ระหว่างขอข้อบ่งใช้สำหรับรักษาข้ออักเสบในโรคสะเก็ดเงิน และยังมีการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ในโรคลำไส้อักเสบชนิด ulcerative colitis (3) baricitinib มีฤทธิ์ยับยั้ง JAK1/JAK2 ใช้รักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ นอกจากนี้ยังมียาที่ใช้กับสัตว์ที่วางจำหน่ายแล้ว คือ oclacitinib มีฤทธิ์ยับยั้ง JAK1 ใช้รักษา allergic dermatitis และ atopic dermatitis ในสุนัข ส่วนยาอื่นที่อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้ในโรคต่างๆ มีอีกมากมาย กรณีที่ศึกษาเพื่อใช้กับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เช่น filgotinib (ยับยั้ง JAK1), upadacitinib หรือ ABT-494 (ยับยั้ง JAK1), peficitinib (ยับยั้ง JAK3 เป็นส่วนใหญ่) กรณีที่ศึกษาเพื่อใช้กับ myeloproliferative disorders/myeloproliferative neoplasms/acute myeloid leukemia/lymphoma เช่น gandotinib (ยับยั้ง JAK2), lestaurtinib (ยับยั้ง JAK2), momelotinib (ยับยั้ง JAK1/JAK2), pacritinib (ยับยั้ง JAK2) ซึ่งยาบางชนิดเหล่านี้ยังศึกษาเพื่อใช้กับโรคอื่นอีก เช่น filgotinib ศึกษาเพื่อใช้กับโรคลำไส้อักเสบชนิด Crohn’s disease, momelotinib ศึกษาเพื่อใช้กับโรคมะเร็งตับอ่อน, tofacitinib (ชนิดรับประทานและใช้ภายนอก) ศึกษาเพื่อใช้กับโรคศีรษะล้าน (alopecia) และ ruxolitinib (ชนิดใช้ภายนอก) ศึกษาเพื่อใช้กับโรคศีรษะล้านและ vitiligo
อ้างอิงจาก:
(1) Damsky W, King BA. JAK inhibitors in dermatology: the promise of a new drug class. J Am Acad Dermatol 2017;76:736-44; (2) Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood 2017;129:693-703; (3) Nakayamada S, Kubo S, Iwata S, Tanaka Y. Recent progress in JAK inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. BioDrugs 2016;30:407-19.
