Fluconazole…ศักยภาพในการรักษา Cushing's disease

Cushing's disease เป็นโรคเนื้องอกต่อมใต้สมองที่มีการสร้าง adrenocorticotropic hormone (ACTH) มาก ทำให้มีการสร้างและหลั่งฮอร์โมนปริมาณมากจากต่อมหมวกไตส่วนนอก (adrenal cortex) ชนิดที่สำคัญได้แก่ คอร์ติซอล (cortisol) โรคนี้ทำให้เกิดอาการแทรกซ้อนที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต (ดูข้อมูลเพิ่มเติมได้ในเรื่อง “การรักษา Cushing's disease: update” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 2 เดือน สิงหาคม ปี 2559)

ในการรักษา Cushing's disease ด้วยยานั้น ketoconazole มีบทบาทสำคัญและเป็นยาหลักที่ใช้ร่วมกับยาอื่น ยานี้เป็นยาต้านราที่มีฤทธิ์กว้างจัดอยู่ในกลุ่ม triazole antifungals มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ในระบบ cytochrome P450 ที่ใช้สังเคราะห์สเตียรอยด์ (steroidogenesis) เช่น 17,20-lysase, 11ß-hydroxylase, 17α-hydroxylase และ side-chain cleavage จึงยับยั้งการสังเคราะห์และการหลั่งคอร์ติซอล (cortisol) แต่ยานี้เป็นอันตรายต่อตับซึ่งอาจรุนแรงจนเสียชีวิต และยังมีผลข้างเคียงต่อหัวใจโดยทำให้เกิด QT prolongation ได้ หลายประเทศเลิกใช้ยานี้ในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย จึงมีผู้ศึกษายาในกลุ่มเดียวกันเพื่อใช้รักษา Cushing's disease ได้แก่ fluconazole ผลการศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้เซลล์ต่อมหมวกไตส่วนนอกของคน (human adrenocortical cells) พบว่ายาสามารถยับยั้งการสร้างคอร์ติซอลในเซลล์ดังกล่าวได้ โดยออกฤทธิ์ยับยั้ง 17-hydroxylase และ 11ß-hydroxylase แปรผันตามขนาดยา แม้ยานี้มีฤทธิ์อ่อนกว่า ketoconazole แต่มีความเป็นพิษต่อตับต่ำกว่า ในการรักษา Cushing's disease รับประทาน 50-100 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง อย่างไรก็ตาม การศึกษาในคนรวมถึงการนำมาใช้จริงยังมีข้อมูลน้อย เมื่อเร็วๆ นี้ มีรายงานกรณีศึกษาในผู้ป่วย Cushing's disease ที่รักษาด้วย ketoconazole 400 มิลลิกรัม/วัน ร่วมกับ metyrapone 500 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง อยู่ก่อน ต่อมาเมื่อไม่มียา ketoconazole จีงใช้ fluconazole แทนโดยใช้ร่วมกับ metyrapone เช่นเดิม โดยเริ่ม fluconazole ด้วยขนาด 200 มิลลิกรัม/วัน ให้ผลการรักษาไม่เพียงพอจึงเพิ่มเป็น 400 มิลลิกรัม/วัน พบว่าให้ผลควบคุมระดับคอร์ติซอลได้ดี นอกจากนี้ยังมีรายงานกรณีศึกษาที่ใช้ fluconazole เพื่อลดปริมาณคอร์ติซอลในผู้ป่วย Cushing's syndrome ที่เกิดจากการสร้าง ACTH จากแหล่งอื่น (ectopic ACTH production) ซึ่งพบว่าให้ผลดีในการลดคอร์ติซอลลงสู่ระดับปกติ

อ้างอิงจาก:

(1) Cuevas-Ramos D, Lim DST, Fleseriu M. Update on medical treatment for Cushing's disease. Clin Diabet Endocrinol (2016) 2:16. doi: 10.1186/s40842-016-0033-9; (2) Burns K, Christie-David D, Gunton JE. Fluconazole in the treatment of Cushing's disease. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2016; doi: 10.1530/EDM-15-0115; (3) Schwetz V, Aberer F, Stiegler C, R Pieber T, Obermayer-Pietsch B, Pilz S. Fluconazole and acetazolamide in the treatment of ectopic Cushing's syndrome with severe metabolic alkalosis. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2015; doi: 10.1530/EDM-15-0027.