Resistant hypertension เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่วัดค่าได้ ≥130/80 mmHg แม้รับประทานยาลดความดันโลหิตต่างกลุ่มกัน ≥3 ชนิด ด้วยขนาดยาสูงสุดที่ทนได้ และในยาเหล่านี้มียาขับปัสสาวะอยู่ด้วย หรือโรคความดันโลหิตสูงที่คุมได้โดยวัดค่าได้ <130/80 mmHg เมื่อรับประทานยาลดความดันโลหิต ≥4 ชนิด ขณะนี้มียาหลายอย่างที่อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 หรือระยะที่ 3 โดยคาดว่าราว 1-2 ปีจะนำมาใช้รักษา resistant hypertension ตัวอย่างเช่น
• Aprocitentan ออกฤทธิ์ต้าน endothelin-1 โดยเป็นทั้ง endothelin A/endothelin B receptor antagonist ซึ่ง endothelin มีบทบาทสำคัญในโรคความดันโลหิตสูง โดยเฉพาะชนิดที่เกี่ยวข้องกับการมีเกลือและน้ำในร่างกายมากซึ่งพบได้บ่อยใน resistant hypertension ขณะนี้อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 (international, multicenter, blinded, randomized PRECISION trial)
• Firibastat ออกฤทธิ์ลดการทำงานของ renin-angiotensin system (RAS) ที่สมอง โดยยับยั้ง aminopeptidase A ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยน angiotensin II เป็น angiotensin III การเกิด RAS hyperactivity ที่สมองมีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคความดันโลหิตสูงและอาจทำให้รักษายาก แม้ว่า angiotensin II และ angiotensin III มีความชอบพอ ๆ กันในการจับกับตัวรับทั้งชนิด AT1 และ AT2 และ RAS นอกสมอง angiotensin II จะที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันโลหิต แต่ RAS ที่สมองนั้น angiotensin III มีบทบาทสำคัญกว่า การที่ firibastat ยับยั้ง aminopeptidase A จึงลดการสร้าง angiotensin III ในสมอง ขณะนี้ firibastat อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 (double-blind, placebo-controlled, FRESH trial)
• KBP-5074 ออกฤทธิ์เป็น mineralocorticoid receptor antagonist จึงลดการออกฤทธิ์ของ aldosterone ในการสะสมโซเดียมและน้ำ ขณะนี้ firibastat อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 เพื่อใช้รักษาโรคความดันโลหิตสูงที่ควบคุมไม่ได้ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะ 3b/4 (multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized Clarion-CKD trial)
• IONIS-AGT-LRx เป็น antisense inhibitor ชนิด hepatocyte-directed antisense oligonucleotide มีเป้าหมายต่อ angiotensinogen mRNA ลดการสร้าง angiotensinogen ที่ตับ ทำให้มี angiotensinogen ในพลาสมาลดลง จึงลดการทำงานของ renin–angiotensin–aldosterone system ขณะนี้อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 2 (double-blind, placebo-controlled ASTRAAS trial) ในการศึกษานี้ให้ยาโดยฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกสัปดาห์
• Zilebesiran (ALN-AGT) เป็น RNA interference agent ที่มีเป้าหมายต่อ angiotensinogen จึงลดการสร้าง angiotensinogen ที่ตับ ทำให้มี angiotensinogen ในพลาสมาลดลง ขณะนี้อยู่ระหว่างการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 2 (randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter KARDIA-2 trial) ให้ยานี้เสริมกับยาลดความดันโลหิตชนิดอื่น โดยฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุก 6 เดือน
อ้างอิงจาก:
(1) Danaietash P, Verweij P, Wang JG, Dresser G, Kantola I, Lawrence MK, et al. Identifying and treating resistant hypertension in PRECISION: a randomized long-term clinical trial with aprocitentan. J Clin Hypertens 2022;24:804-13; (2) Khosla J, Aronow WS, Frishman WH. Firibastat: an oral first-in-class brain aminopeptidase A inhibitor for systemic hypertension. Cardiol Rev 2022;30:50-5; (3) Efficacy and safety of KBP-5074 in uncontrolled hypertension and moderate or severe CKD (Clarion-CKD). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04968184. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04968184; (4) Morgan ES, Tami Y, Hu K, Brambatti M, Mullick AE, Geary RS, et al. Antisense inhibition of angiotensinogen with IONIS-AGT-LRx: results of phase 1 and phase 2 studies. JACC Basic Transl Sci 2021;6:485-96; (5) Zilebesiran as add-on therapy in patients with hypertension not adequately controlled by a standard of care antihypertensive medication (KARDIA-2). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05103332. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05103332.
