Erdafitinib…FGFR kinase inhibitor ชนิดแรกที่ใช้รักษาโรคมะเร็งชนิด urothelial carcinoma

Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor (FGF/FGFR) signaling pathway มีบทบาทสำคัญในกระบวนการต่างๆ ของร่างกาย นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคมะเร็ง เนื่องจากพบความผิดปกติของยีน FGFR ในโรคมะเร็งหลายชนิด เช่น ความผิดปกติของยีน FGFR3 ในโรคมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ (bladder cancer) (ดูข้อมูลเพิ่มเติมในข่าวยาเรื่อง “FGFR tyrosine kinase inhibitors สำหรับรักษาโรคมะเร็ง” ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1517) โรคมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ ส่วนใหญ่เกิดกับเซลล์เยื่อบุภายในกระเพาะปัสสาวะชนิด transitional cell (transitional cell carcinoma หรือ urothelial carcinoma) มียาหลายชนิดที่ใช้รักษาโรคมะเร็งดังกล่าว ยาลำดับแรกเป็นยาเคมีบำบัดดั้งเดิม ซึ่ง platinum-based chemotherapy เป็นยามาตรฐานที่ใช้กับโรคระยะลุกลามหรือแพร่กระจาย (ในผู้ที่สามารถใช้ cisplatin ได้) หากควบคุมโรคไม่ได้ ยาลำดับรองที่ใช้ส่วนใหญ่เป็นยาที่ออกฤทธิ์เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่ม checkpoint inhibitors เช่น atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab, avelumab (ดูข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ checkpoint inhibitors ได้จากข่าวยาเรื่อง “Immune checkpoint inhibitors (เช่น nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab)…อาจเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาต่อต้านอวัยวะปลูกถ่าย (graft rejection)” ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1417) ส่วนยาอื่นๆ ที่นำมาใช้อาจเป็น antibody-drug conjugate ได้แก่ enfortumab vedotin (enfortumab เป็น human IgG1 monoclonal antibody จับจำเพาะกับ nectin 4 ยานี้ได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนในบางประเทศให้ใช้รักษาโรคมะเร็งชนิดนี้) หรือยายับยั้งการงอกของเส้นเลือดซึ่งมีหลายกลุ่ม รวมถึงยากลุ่มใหม่ คือ FGFR tyrosine kinase inhibitors ซึ่งเมื่อเร็วๆ นี้ erdafitinib ได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนในบางประเทศให้ใช้รักษา urothelial carcinoma

Erdafitinib ออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์ FGFR tyrosine kinase โดยยับยั้งกระบวนการ phosphorylation จากการศึกษาในหลอดทดลองพบว่ายายับยั้งฤทธิ์เอนไซม์ดังกล่าวได้ที่ตัวรับทั้ง 4 ชนิด คือ FGFR1, FGFR2, FGFR3 และ FGFR4 (ในกรณีที่ใช้รักษา urothelial carcinoma อาจเรียกยานี้ว่า FGFR3 kinase inhibitor เนื่องจากโรคมะเร็งชนิดนี้เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของยีน FGFR3) erdafitinib ได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนให้ใช้รักษา urothelial carcinoma ในผู้ใหญ่ ที่โรคอยู่ในระยะลุกลามเฉพาะที่ (locally advanced urothelial carcinoma) หรือระยะแพร่กระจาย (metastatic urothelial carcinoma) ที่พบ genetic alterations ของ FGFR3 หรือ FGFR2 ซึ่งโรคไม่อาจควบคุมได้ด้วยการรักษาอย่างอื่น (platinum-containing chemotherapy) ผลิตในรูปยาเม็ด ความแรง 3, 4 และ 5 มิลลิกรัม ขนาดยาเริ่มด้วย 8 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง จากนั้นหากระดับฟอสเฟตในซีรัมต่ำกว่า 5.5 มิลลิกรัม/เดซิลิตร และไม่พบอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง ให้เพิ่มขนาดยาเป็น 9 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง ใน 14-21 วัน ติดตามวัดระดับฟอสเฟตทุกเดือนเพื่อเฝ้าระวังภาวะฟอสเฟตในเลือดสูง ให้การรักษาต่อเนื่องไปจนควบคุมโรคไม่ได้หรือจนกว่าเกิดอาการพิษที่ยอมรับไม่ได้

การที่ erdafitinib ได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนเพื่อใช้รักษา urothelial carcinoma ดังกล่าวข้างต้น เนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกมาสนับสนุน เป็นการศึกษาระยะที่ 2 แบบ multicenter, open-label, single-arm trial ในผู้ป่วย 87 คน ที่โรคมะเร็งไม่อาจควบคุม (มีการลุกลามเฉพาะที่หรือแพร่กระจาย) ด้วยการรักษาอย่างอื่นอย่างน้อย 1 การรักษา และตรวจพบความผิดปกติในยีนเหล่านี้อย่างน้อย 1 อย่าง อาจเป็นแบบ FGFR3 gene mutations (R248C, S249C, G370C, Y373C) หรือ FGFR gene fusions (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7) ให้ erdafitinib ในขนาด 8 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง และเพิ่มขนาดเป็น 9 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง ใน 14-21 วัน ในผู้ที่มีระดับฟอสเฟตในซีรัมต่ำกว่า 5.5 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (มี 41% ของผู้ป่วย) ให้ยาต่อเนื่องไปจนควบคุมโรคไม่ได้หรือจนกว่าเกิดอาการพิษที่ยอมรับไม่ได้ ผลการศึกษาพบว่ามีผู้ป่วยให้การตอบสนองต่อยา (ในจำนวนนี้บางรายผ่านการใช้ checkpoint inhibitor มาแล้ว) ชนิด complete response 2.3% และ partial partial response 29.9% ส่วนระยะเวลาที่เห็นผลการตอบสนอง (ยาให้ผลในการรักษา) มีค่ากลางอยู่ที่ 5.4 เดือน และเมื่อประเมินผลแยกตามความผิดปกติของยีน FGFR พบว่ากลุ่มที่ให้การตอบสนองต่อยาเป็นกลุ่มที่มี FGFR3 point mutations และ FGFR3 fusion ส่วนกลุ่มที่มี FGFR2 fusion ยังไม่มีการยืนยันผลการรักษา (ต้องรอข้อมูลเพิ่มเติม) อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น ปากอักเสบ, คลื่นไส้, ท้องเดินหรือท้องผูก, เบื่ออาหาร, อ่อนล้า, ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก, ฟอสเฟตอาจเพิ่มขึ้นหรือลดลง, สาร/เอนไซม์บางอย่างเพิ่มขึ้น เช่น แคลเซียม, creatinine, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase ส่วนสารที่ลดขึ้น เช่น โซเดียม, แมกนีเซียม, อัลบูมิน, ฮีโมโกลบิน

อ้างอิงจาก:

(1) Balversa (erdafitinib). Highlights of prescribing information. Reference ID: 418725, revised: 4/2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212018s000lbl.pdf; (2) Hanna KS. Updates and novel treatments in urothelial carcinoma. J Oncol Pharm Pract 2019;25:648-56; (3) Markham A. Erdafitinib: first global approval. Drugs 2019;79:1017-21.