ในร่างกาย fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor (FGF/FGFR) signaling pathway มีบทบาทสำคัญในกระบวนการต่างๆ นับตั้งแต่อยู่ในครรภ์เป็นต้นมา โดยเกี่ยวข้องการเกิดเอ็มบริโอ (embryogenesis), การงอกของเส้นเลือด, tissue homeostasis, การหายของแผล เป็นต้น ในคนพบ FGF ไม่น้อยกว่า 22 ชนิด ในขณะที่ FGFR ชนิดที่มี tyrosine kinase domain มี 4 ชนิด ได้แก่ FGFR1-4 (สำหรับ FGFR5 หรือ FGFRL1 แม้จับกับ FGF ได้ แต่ไม่มี tyrosine kinase domain) ปัจจุบันมีการศึกษาอย่างกว้างขวางถึงบทบาทของ FGFR ในการเกิดโรคมะเร็ง เนื่องจากพบความผิดปกติในยีน FGFR ที่เกิดในลักษณะต่างๆ (เช่น gene amplification, point mutations, chromosomal translocations) และ FGFR splicing isoforms ในโรคมะเร็งหลายชนิด (ดูตาราง) จึงมีการคิดค้นยาที่ออกฤทธิ์ขัดขวาง FGFR โดยยับยั้งเอนไซม์ tyrosine kinase (FGFR tyrosine kinase inhibitors) เพื่อนำมาใช้รักษาโรคมะเร็ง
การที่ tyrosine kinase domain พบในตัวรับหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการงอกของเส้นเลือด (ส่งเสริมการเจริญของเนื้องอก) ซึ่งนอกจาก FGFR แล้วยังมี vascular endothelial growth factor receptor, platelet-derived growth factor receptor, proto-oncogene c-Kit (cytokine tyrosine-protein kinase Kit หรือ CD117) เป็นต้น การคิดค้นยาที่ออกฤทธิ์ขัดขวาง FGFR เพื่อนำมาใช้ในการรักษาโรคมะเร็งจึงมีทั้งการศึกษายาชนิดใหม่ และการศึกษายาที่วางจำหน่ายแล้วชนิดที่สามารถออกฤทธิ์ยับยั้ง receptor tyrosine kinase ที่กล่าวข้างต้นได้หลากหลายชนิด (multikinase inhibitor) เพื่อเพิ่มข้อบ่งใช้กับโรคมะเร็งชนิดที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในยีน FGFR ตัวอย่างเช่น pazopanib (ใช้รักษา renal cell carcinoma) ขณะนี้มีการศึกษาเพื่อใช้กับโรคมะเร็งเต้านมในผู้ที่มีความผิดปกติของยีน FGFR1, ponatinib (ใช้รักษา chronic myeloid leukemia และ Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia) ขณะนี้มีการศึกษาเพื่อใช้กับโรคมะเร็งท่อน้ำดี (cholangiocarcinoma), nintedanib (ใช้รักษา idiopathic pulmonary fibrosis และ non-small-cell lung cancer) ขณะนี้มีการศึกษาเพื่อใช้กับโรคมะเร็งเต้านม ส่วนยาใหม่ (ยังไม่ได้วางจำหน่ายในข้อบ่งใช้ใด) ชนิดที่ออกฤทธิ์เป็น multikinase inhibitor ที่อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้กับโรคมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในยีน FGFR มีหลายชนิด เช่น dovitinib เพื่อใช้กับโรคมะเร็งเต้านม, โรคมะเร็งท่อน้ำดี เป็นต้น, lucitanib เพื่อใช้กับโรคมะเร็งชนิดต่างๆ รวมถึงโรคมะเร็งเต้านม ส่วนยาที่เลือกออกฤทธิ์ต่อ FGFR tyrosine kinase ที่อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้กับโรคมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในยีน FGFR มีหลายชนิด เช่น rogaratinib ซึ่งออกฤทธิ์ขัดขวาง FGFR ได้ทั้ง 4 ชนิด (pan-FGFR inhibitor) เพื่อใช้กับโรคมะเร็งชนิด urothelial carcinoma, infigratinib ซึ่งออกฤทธิ์ขัดขวาง FGFR1-3 เพื่อใช้กับโรคมะเร็งท่อน้ำดี, urothelial carcinoma เป็นต้น สำหรับยาที่เพิ่งได้รับอนุมัติแบบเร่งด่วนเมื่อเร็วๆ นี้ เพื่อใช้รักษาโรคมะเร็งชนิด urothelial carcinoma ได้แก่ erdafitinib ซึ่งในหลอดทดลองยาสามารถขัดขวาง FGFR1-4 การที่ยาทั้งหลายเหล่านี้สามารถขัดขวาง FGFR ชนิดต่างๆ ได้ จึงมีศักยภาพที่จะใช้รักษาโรคมะเร็งได้หลายชนิดนอกเหนือจากที่ยกตัวอย่างไว้
อ้างอิงจาก:
(1) Jimenez-Pascual A, Siebzehnrub FA. Fibroblast growth factor receptor functions in glioblastoma. Cells 2019. doi:10.3390/cells8070715; (2) Dai S, Zhou Z, Chen Z, Xu G, Chen Y. Fibroblast growth factor receptors (FGFRs): structures and small molecule inhibitors. Cells 2019. doi: 10.3390/cells8060614; (3) Perez-Garcia J, Muñoz-Couselo E, Soberino J, Racca F, Cortes J. Targeting FGFR pathway in breast cancer. Breast 2018;37:126-33.
