Dupilumab…IL-4Rα subunit monoclonal antibody สำหรับรักษาโรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง

Dupilumab เป็น fully human monoclonal IgG4 antibody ที่จับจำเพาะกับ alpha subunit ของ interleukin-4 receptor (IL-4Rα) ซึ่ง IL-4Rα เป็นตัวรับของ IL-13 ด้วย ดังนั้น dupilumab จึงยับยั้งการออกฤทธิ์ของ IL-4 และ IL-13 ซึ่งสารทั้งสองชนิดนี้เป็นไซโตไคน์ (cytokine) ที่มีบทบาทสำคัญเกี่ยวข้องกับการสร้าง immunoglobulin E (IgE) ตลอดจน proinflammatory cytokines และ chemokines หลายชนิด จึงมีบทบาทสำคัญในโรคภูมิแพ้โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis หรือ atopic eczema) (ดูข้อมูลเพิ่มเติมในเรื่อง “IL-4 และ IL-13…เป้าหมายในการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคภูมิแพ้” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 1 เดือน ตุลาคม ปี 2560) เมื่อไม่นานมานี้ dupilumab ได้รับอนุมัติแล้วในบางประเทศให้ใช้สำหรับรักษาโรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังระดับปานกลางจนถึงระดับรุนแรง ยานี้ผลิตออกจำหน่ายในรูปยาน้ำสำหรับฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (subcutaneous injection) บรรจุในหลอดยาฉีดพร้อมใช้ (prefilled syringe) ปริมาตร 2 มิลลิลิตร มีตัวยา 300 มิลลิกรัม สำหรับการใช้ครั้งเดียว ขนาดยาที่แนะนำสำหรับผู้ใหญ่ให้เริ่มด้วย 600 มิลลิกรัม (ฉีด 300 มิลลิกรัม 2 ครั้ง) จากนั้นให้ 300 มิลลิกรัม ทุก 2 สัปดาห์

การที่ยานี้ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกสนับสนุนจำนวน 3 การศึกษาที่เป็นแบบ randomized, double-blind, placebo-controlled trials ในระยะที่ 3 (phase 3 trials) ได้แก่ LIBERTY AD SOLO 1 และ SOLO 2 มีจำนวนผู้ป่วยรวม 1,379 คนและ LIBERTY AD CHRONOS มีจำนวนผู้ป่วย 700 คน ผู้ป่วยเหล่านี้มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไปและเป็นโรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังระดับปานกลางจนถึงระดับรุนแรงชนิดที่ควบคุมได้ไม่ดีพอด้วยยาที่ใช้ภายนอก ความรุนแรงของโรคเมื่อประเมินด้วย Investigator’s Global Assessment (IGA) score ได้ ≥3 (คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 4) ประเมินด้วย Eczema Area and Severity Index (EASI) score ได้ ≥16 (คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 72) และพื้นที่ผิวกายที่เป็นโรค ≥10% ประเมินผล primary endpoint ที่ 16 สัปดาห์ โดยดูจำนวนผู้ป่วยที่มีคะแนน IGA เท่ากับ 0 (รอยโรคที่ผิวหนังหมดไป) หรือ 1 (รอยโรคที่ผิวหนังเกือบหมด) และรอยโรคดีขึ้นไม่น้อยกว่า 2 คะแนนจากค่าเริ่มต้นก่อนได้รับการรักษา แบ่งผู้ป่วยออกเป็น 3 กลุ่มเพื่อให้ dupilumab 300 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกสัปดาห์ หรือ dupilumab 300 มิลลิกรัม ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุก 2 สัปดาห์ หรือยาหลอก โดยผู้ป่วยจะได้รับยาหรือยาหลอกในขนาดเริ่มต้น 600 มิลลิกรัม เป็น loading dose ก่อน (สัปดาห์ที่ 0) ในกรณี SOLO 1 และ SOLO 2 เป็นการศึกษาเพื่อดูประสิทธิภาพของ dupilumab เมื่อให้เพียงอย่างเดียวเป็นเวลา 16 สัปดาห์ ผลการศึกษาที่ประเมินด้วย primary endpoint (คะแนน IGA เป็น 0 หรือ 1) พบว่าใน SOLO 1 และ SOLO 2 มีจำนวนผู้ป่วย 37% และ 36% (ตามลำดับ) ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุกสัปดาห์, 38% และ 36% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุก 2 สัปดาห์ เปรียบเทียบกับ 10% และ 8.5% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (p<0.001)

ส่วนใน LIBERTY AD CHRONOS เป็นการศึกษาเพื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ dupilumab กับยาหลอกเมื่อใช้ร่วมกับ topical corticosteroids (อาจมีหรือไม่มี topical calcineurin inhibitors ร่วมด้วย) เป็นเวลา 16 สัปดาห์ และเพื่อประเมินประสิทธิภาพพร้อมทั้งความปลอดภัยเมื่อใช้ยานาน 52 สัปดาห์ ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ถึง primary endpoints ที่ 16 สัปดาห์ (คะแนน IGA เป็น 0 หรือ 1) มี 39% ในทั้งสองกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม (ไม่ว่าจะฉีดทุกสัปดาห์หรือทุก 2 สัปดาห์) เทียบกับ 12% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (p<0.001) และเมื่อประเมินด้วย EASI-75 (โรคผื่นภูมิแพ้ดีขึ้นจากเดิมก่อนการรักษาไม่น้อยกว่า 75% เมื่อประเมินด้วย EASI) มีจำนวนผู้ป่วย 64% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุกสัปดาห์ และ 69% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุก 2 สัปดาห์ เทียบกับ 23% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (p<0.001) ส่วนผลการศึกษาใน 52 สัปดาห์ เมื่อประเมินด้านประสิทธิภาพ (คะแนน IGA เป็น 0 หรือ 1) พบว่ามีจำนวนผู้ป่วย 40% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุกสัปดาห์ และ 36% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุก 2 สัปดาห์ เทียบกับ 12.5% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (p<0.001) และเมื่อประเมินด้วย EASI-75 พบว่ามีจำนวนผู้ป่วย 64% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุกสัปดาห์ และ 65% ในกลุ่มที่ได้รับ dupilumab 300 มิลลิกรัม ทุก 2 สัปดาห์ เทียบกับ 22% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (p<0.001) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบ เช่น ปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด เยื่อตาขาวอักเสบ กระจกตาอักเสบ (keratitis) เปลือกตาหรือหนังตาอักเสบ (blepharitis) ตาแห้ง คันตา การติดเชื้อไวรัส herpes simplex

อ้างอิงจาก:

(1) Shirley M. Dupilumab: first global approval. Drugs 2017;77:1115-21; (2) Dupixent (dupilumab). http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100194/dupixent-dupilumab; (3) Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, Blauvelt A, Cork MJ, et al.Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-48; (4) Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, Cather JC, Weisman J, Pariser D, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:2287-303.