Trifluridine (หรือ trifluorothymidine) เป็น thymidine-based nucleoside analog การที่ตัวยามีโครงสร้างเป็น nucleoside analog จึงเข้าสู่กระบวนการ DNA replication ได้ แต่เนื่องจากในโครงสร้างมีกลุ่ม -CF3 จึงขัดขวางขั้นตอน base pairing และรบกวนกระบวนการ DNA replication นอกจากนี้ยังออกฤทธิ์เป็น nucleic acid synthesis inhibitor โดยยับยั้งเอนไซม์ thymidylate synthase การที่ trifluridine ถูกเปลี่ยนแปลงเร็วในร่างกายโดยเอนไซม์ thymidine phosphorylase ทำให้มีค่าครึ่งชีวิตเมื่อให้ทางหลอดเลือดดำเพียง 18 นาทีจึงเป็นข้อจำกัดในการนำยานี้มาใช้เพื่อหวังผลให้ออกฤทธิ์ทั่วระบบในร่างกาย จึงมีการใช้ร่วมกับ tipiracil (ในรูปเกลือ hydrochloride) ซึ่งออกฤทธิ์เป็น thymidine phosphorylase inhibitor เพื่อเพิ่ม bioavailability ของ trifluridine โดยทำในรูปยาเม็ดสูตรผสมในชื่อโด้ด (code name) TAS-102 ในอัตราส่วนโดยโมล (molar ratio) เท่ากับ 1:0.5 (ดูรูป) ใช้เป็นยารักษาโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงระยะแพร่กระจาย (metastatic colorectal cancer) ที่เคยใช้ยาอื่นๆ มาแล้ว ได้รับอนุมัติให้จำหน่ายได้แล้วในบางประเทศ เริ่มรับประทานยาในขนาด 35 มิลลิกรัม/ตารางเมตรของพื้นที่ผิวกาย (เพิ่มขนาดยาได้คราวละ 5 มิลลิกรัม ขนาดยาต่อครั้งสูงสุดคือ 80 มิลลิกรัม) รับประทานวันละ 2 ครั้ง ในวันที่ 1-5 และวันที่ 8-12 ของแต่ละรอบการรักษา 28 วัน โดยรับประทานภายใน 1 ชั่วโมงหลังเสร็จสิ้นการรับประทานอาหารมื้อเช้าและมื้อเย็น รับประทานไปจนกว่าจะควบคุมโรคไม่ได้หรือทนต่ออาการพิษของยาไม่ได้
การที่ TAS-102 ได้รับอนุมัติในข้อบ่งใช้ข้างต้นเนื่องจากมีการศึกษาทางคลินิกสนับสนุน เป็นแบบ randomized, double-blind, placebo-controlled study ในผู้ป่วยโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงระยะแพร่กระจายที่เคยใช้ยาอื่นๆ มาแล้ว จำนวน 800 คน ค่ากลางของอายุเท่ากับ 63 ปี เป็นเพศชาย 61% ผู้ป่วยที่ได้รับยานี้ร่วมกับการรักษาแบบประคับประคอง (best supportive care; BSC) มีจำนวน 534 คน ส่วนอีก 266 คน ได้รับยาหลอกร่วมกับ BSC ขนาดยาที่ให้คือ 35 มิลลิกรัม/ตารางเมตรของพื้นที่ผิวกาย รับประทานวันละ 2 ครั้ง หลังอาหาร ในวันที่ 1-5 และวันที่ 8-12 ของแต่ละรอบการรักษา 28 วัน รับประทานไปจนกว่าจะควบคุมโรคไม่ได้หรือทนต่ออาการพิษของยาไม่ได้ ประเมินผลการรักษาจากการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival) และการรอดชีวิตโดยโรคสงบ (progression free survival) ซึ่งพบว่ากลุ่มที่ได้รับยา TAS-102 ให้ผลดีกว่ากลุ่มยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ ค่ากลางของการรอดชีวิตโดยรวมเท่ากับ 7.1 เดือน เทียบกับ 5.3 เดือน (p<0.001) และการลุกลามของโรครวมถึงการตายในกลุ่มที่ได้ยาเท่ากับ 88% เทียบกับ 94% ในกลุ่มยาหลอก (p<0.001) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์ของยาที่อาจพบ เช่น โลหิตจาง เม็ดเลือดขาวต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ อ่อนล้า ความอยากอาหารลดลง คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง ท้องเดิน
อ้างอิงจาก:
(1) Trifluridine and tipiracil tablets. http://www.rxlist.com/lonsurf-drug.htm; (2) Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372:1909-19; (3) Peters GJ. Therapeutic potential of TAS-102 in the treatment of gastrointestinal malignancies. Ther Adv Med Oncol 2015;7:340-56.
