Avalglucosidase alfa...ยาใหม่สำหรับรักษา Pompe disease

Glycogen storage disease (ชื่ออื่น: glycogenosis, dextrinosis) เป็นโรคที่เกี่ยวกับความผิดปกติในเมแทบอลิซึมของไกลโคเจน (glycogen) เกิดจากการขาดเอนไซม์หรือโปรตีนชนิดอื่น (เช่น transporter) ที่ใช้ในขั้นตอนที่แตกต่างกันไป ทำให้มี glycogen storage disease ไม่น้อยกว่า 15 ชนิด หนึ่งในจำนวนนี้คือ Pompe disease (ชื่ออื่น: glycogen storage disease type II, acid maltase deficiency, glycogenosis type II) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่พบได้ยาก เกิดจากการขาดเอนไซม์ acid alpha-glucosidase (GAA; ชื่ออื่น: α-1,4-glucosidase, acid maltase) เป็นเอนไซม์ในไลโซโซม (lysosome) ทำหน้าที่สลายไกลโคเจน สาเหตุอาจเกิดจากความผิดปกติของยีน GAA เมื่อขาดเอนไซม์ acid alpha-glucosidase ทำให้มีไกลโคเจนสะสมในเนื้อเยื่อหลายแห่ง โดยเฉพาะกล้ามเนื้อทั้งชนิดกล้ามเนื้อโครงร่างและกล้ามเนื้อหัวใจ และอวัยวะหลายระบบทำงานผิดปกติ โรคนี้แบ่งเป็น 2 ชนิดตามความรุนแรงและอายุผู้ป่วยที่เริ่มเกิดโรค ได้แก่ (1) infantile-onset Pompe disease เริ่มมีอาการตั้งแต่วัยทารกซึ่งโรคจะเกิดรุนแรง กล้ามเนื้ออ่อนแรงมากจนทารกไม่สามารถชันคอได้ หัวใจโต ตับโต การทำงานของหัวใจและระบบหายใจล้มเหลว หากไม่ได้รับการรักษามักเสียชีวิตจากภาวะหัวใจล้มเหลวภายในปีแรกหลังคลอด ในระยะหลังเมื่อมีการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นด้วยการให้เอนไซม์ทดแทนจึงช่วยให้เด็กมีชีวิตอยู่ได้นานขึ้น และ (2) late-onset Pompe disease ปรากฏอาการหลังวัย 1 ปีขึ้นไป บางรายอาจเริ่มมีอาการในวัยผู้ใหญ่ มีความรุนแรงในการขาดเอนไซม์น้อยกว่าชนิดแรก พบกล้ามเนื้อแขนขาอ่อนแรงและระบบหายใจมีประสิทธิภาพลดลง แต่มักไม่มีภาวะหัวใจล้มเหลว ส่วนใหญ่เสียชีวิตจากภาวะการหายใจล้มเหลว เดิมให้การรักษาโรคนี้ตามอาการเป็นหลัก จนประมาณ 15 ปีที่แล้ว (ค.ศ. 2006) เริ่มมีการรักษาโดยให้เอนไซม์ทดแทน คือ alglucosidase alfa ยานี้เป็น recombinant human alpha-glucosidase (rhGAA) ใช้รักษา Pompe disease ทั้งชนิด infantile-onset Pompe disease และ late-onset Pompe disease และเมื่อไม่นานมานี้มียาชนิดใหม่ออกมาใช้ คือ avalglucosidase alfa (ชื่ออื่น: avalglucosidase alfa-ngpt) ยานี้เป็น recombinant human alpha-glucosidase ที่เชื่อมต่อกับ multiple synthetic bis-mannose-6-phosphate tetra-mannose glycans ทำให้มี mannose-6-phosphate (M6P) ประมาณ 15 โมลต่อเอนไซม์ 1 โมล จึงมีจำนวน M6P ต่อโมเลกุลมากกว่า alglucosidase alfa ทำให้ยาเข้าสู่เซลล์โดยผ่าน M6P receptor ได้ดีขึ้น จึงช่วยในการกำจัดไกลโคเจนได้ดีขึ้นเมื่อเทียบกับ alglucosidase alfa หลังจากยาเข้าสู่ภายในไลโซโซมแล้วจะตัดเอา M6P ออกให้เหลือแค่เอนไซม์ซึ่งจะไปทำหน้าที่ย่อยสลายไกลโคเจน ยานี้ใช้รักษา late-onset Pompe disease ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 1 ปีขึ้นไป ผลิตในรูป lyophilized powder ขนาด 100 มิลลิกรัม บรรจุในขวดยาฉีดสำหรับให้ครั้งเดียว โดยทำเป็นสารละลายและเจือจางก่อนการให้ยาโดยหยดเข้าหลอดเลือดดำ ขนาดที่แนะนำ คือ น้ำหนักตัวน้อยกว่า 30 กิโลกรัมให้ขนาด 40 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ถ้าน้ำหนักตัวตั้งแต่ 30 กิโลกรัมขึ้นไปให้ขนาด 20 มิลลิกรัม/กิโลกรัม ให้ยาทุก 2 สัปดาห์

การศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ avalglucosidase alfa เป็นการศึกษาแบบ randomized, double-blinded, multinational, multicenter trial เปรียบเทียบการให้ avalglucosidase alfa กับ alglucosidase alfa ในผู้ป่วย late-onset Pompe disease จำนวน 100 คนที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน ผู้ป่วยอายุ 16-78 ปี (ค่ากลาง 49 ปี) แบ่งผู้ป่วยแบบ 1:1 เพื่อให้ avalglucosidase alfa ขนาด 20 มิลลิกรัม/กิโลกรัม หรือให้ alglucosidase alfa เข้าหลอดเลือดดำ ทุก 2 สัปดาห์ เป็นเวลา 49 สัปดาห์ ประเมินผลโดยดูการเปลี่ยนแปลงใน forced vital capacity หรือ FVC (% predicted) ในท่าลำตัวตรงจากค่าเริ่มต้น (baseline) จนถึงสัปดาห์ที่ 49 ผลการศึกษาพบว่าในสัปดาห์ที่ 49 ค่าเฉลี่ยที่เปลี่ยนแปลงไปของ FVC (% predicted) ในกลุ่มที่ได้รับ avalglucosidase alfa เท่ากับ 2.9% เทียบกับ 0.5% ในกลุ่ม alglucosidase alfa (ต่างกัน 2.4%; ค่า 95% CI เท่ากับ -0.1, 5.0) นอกจากนี้ยังประเมินระยะทางที่ผู้ป่วยเดินใน 6 นาทีด้วยค่าที่เปลี่ยนแปลงจากค่าเริ่มต้นจนถึงสัปดาห์ที่ 49 ซึ่งพบว่าในสัปดาห์ที่ 49 ค่าเฉลี่ยที่เปลี่ยนแปลงเพิ่มขึ้นในกลุ่มที่ได้รับ avalglucosidase alfa เท่ากับ 32.2 เมตรเทียบกับ 2.2 เมตรในกลุ่ม alglucosidase alfa (ต่างกัน 30 เมตร; ค่า 95% CI เท่ากับ 1.3, 58.7) ส่วนผลไม่พึงประสงค์ของ avalglucosidase alfa ที่พบได้บ่อยที่สุด (>5%) ได้แก่ ปวดศีรษะ อ่อนล้า ท้องเดิน คลื่นไส้ ปวดข้อ เวียนศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ คัน อาเจียน หายใจลำบาก ผิวแดง ความรู้สึกผิดปกติที่ไร้วัตถุเหตุ (paresthesia) และลมพิษ

อ้างอิงจาก:

(1) Nexviazyme (avalglucosidase alfa-ngpt) for injection, for intravenous use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4837490, revised: 08/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761194s000lbl.pdf; (2) Taverna S, Cammarata G, Colomba P, Sciarrino S, Zizzo C, Francofonte D, et al. Pompe disease: pathogenesis, molecular genetics and diagnosis. Aging 2020;12:15856-74; (3) Meena NK, Raben N. Pompe disease: new developments in an old lysosomal storage disorder. Biomolecules 2020. doi: 10.3390/biom10091339.