Trifluridine…จากยาต้านไวรัสมาเป็นยารักษาโรคมะเร็ง

Trifluridine (หรือ trifluorothymidine) เป็น fluorinated pyrimidine nucleoside (nucleoside analog) นำมาใช้เป็นยาต้านไวรัสสำหรับใช้ภายนอกเพื่อรักษาการอักเสบของกระจกตาชั้นผิวนอก (epithelial keratitis) ที่มีสาเหตุจาก herpes simplex virus ยานี้ใช้ได้ผลแม้ในรายที่ไม่ตอบสนองต่อ idoxuridine ชนิดที่ใช้ภายนอก โดยผลิตออกจำหน่ายในรูปยาหยอดตาความแรง 1% (1% trifluridine ophthalmic solution) ยานี้ออกฤทธิ์เป็น nucleic acid synthesis inhibitor โดยยับยั้ง thymidylate synthase ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญในกระบวนการสร้าง DNA นอกจากนี้การที่มีโครงสร้างเป็น nucleoside analog จึงเข้าสู่กระบวนการ DNA replication ได้ แต่เนื่องจากในโครงสร้างมีกลุ่ม -CF3 ทำให้ขัดขวางขั้นตอน base pairing และรบกวนกระบวนการ DNA replication

ในโรคมะเร็งหลายชนิดรวมทั้งมะเร็งเต้านม (breast cancer) และมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรง (colorectal cancer) มี overexpression ของ thymidylate synthase ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญในกระบวนการสร้าง DNA ดังกล่าวข้างต้น การยับยั้ง nucleoside metabolism โดยยับยั้ง thymidylate synthase มีความสำคัญต่อการรักษาโรคมะเร็ง ดังที่ได้นำ fluoropyrimidines เช่น 5-fluorouracil (5-FU) ซึ่งเป็น uracil-based nucleic acid analog และ antifolates เช่น raltitrexed, pemetrexed มาใช้รักษาโรคมะเร็งหลายชนิด จึงมีแนวคิดในการนำ trifluridine ซึ่งเป็น thymidine-based nucleoside analog และมีฤทธิ์ยับยั้ง thymidylate synthase ได้เช่นเดียวกับ 5-FU มาใช้รักษาโรคมะเร็งด้วย แต่ trifluridine ถูกเปลี่ยนแปลงได้เร็วในร่างกายโดยเอนไซม์ thymidine phosphorylase ซึ่งการยับยั้ง thymidylate synthase จะต้องได้รับยาอย่างต่อเนื่องแบบ infusion ซึ่งไม่สะดวก จึงมีการใช้ร่วมกับ tipiracil ซึ่งเป็น thymidine phosphorylase inhibitor เพื่อเพิ่ม bioavailability ของ trifluridine โดยทำเป็นยาสูตรผสมชื่อ TAS-102 ใช้เป็นยารักษาโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงระยะแพร่กระจายที่เคยใช้ยาอื่นๆ มาแล้ว ขณะนี้ยาดังกล่าวได้รับอนุมัติให้จำหน่ายได้แล้วในบางประเทศ

อ้างอิงจาก:

(1) Trifluridine. http://www.drugs.com/pro/trifluridine.html; (2) Lenz HJ, Stintzing S, Loupakis F. TAS-102, a novel antitumor agent: a review of the mechanism of action. Cancer Treat Rev 2015;41:777-83.