PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) เป็นเอนไซม์ที่ควบคุมภาวะธำรงดุลโคเลสเตอรอล (cholesterol homeostasis) โดยลดจำนวน low-density lipoprotein receptor (LDLR) เมื่อแรกสร้างอยู่ในรูป pro-PCSK9 เป็น proenzyme ยังไม่มีฤทธิ์ ภายหลังเกิด autocatalytic cleavage จึงได้เป็น PCSK9 เมื่อเอนไซม์นี้จับกับ epidermal growth factor-like repeat A (EGF-A) domain ของ LDLR บนผิวเซลล์จะทำให้เกิด LDLR degradation (ดูรูป--ในรูปนอกจากการจับระหว่าง catalytic domain ของ PCSK9 กับ EGF-A ของ LDLR แล้ว คาดว่ายังมีการจับอีก 2 แห่ง โดยเป็นการจับระหว่าง prosegment ซึ่งเป็นโปรตีนขนาด 15 kDa ที่ติดอยู่กับ PCSK9 กับ β-barrel domain ของ LDLR และการจับระหว่าง cys-his–rich domain (CHRD) ของ PCSK9 กับโปรตีน protein X ซึ่งเป็นโปรตีนอื่นที่ไม่เป็นส่วนประกอบของ LDLR) เมื่อมี LDLR ลดลงจะลดการนำ low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) เข้าเซลล์ตับ จึงลดเมแทบอลิซึมของ LDL-C และทำให้เกิดภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูง (hypercholesterolemia) ดังนั้นสารที่มีฤทธิ์ยับยั้ง PCSK9 (PCSK9 inhibitors) จึงลดระดับโคเลสเตอรอลในเลือดได้ นอกจากนี้ PCSK9 ยังอาจมีบทบาทเกี่ยวกับ differentiation ของ cortical neurons
การยับยั้ง PCSK9 เป็นเป้าหมายหนึ่งในการพัฒนายาต่างๆ ไม่เพียงแต่ยาลดโคเลสเตอรอลในเลือดเท่านั้น ในการคิดค้นยาใหม่ๆ ที่มี PCSK9 เป็นเป้าหมายอาจทำได้โดย (1) ยับยั้งการแสดงฤทธิ์ของ PCSK9 ที่อยู่ในเลือดด้วยยาพวก monoclonal antibody (เช่น evolocumab, bococizumab, alirocumab), เปปไทด์โมเลกุลเล็ก (small peptides) และ adnectins (2) ลดการสร้าง PCSK9 ที่ตับโดยลดการแสดงออกยีน (gene silencing) ด้วย small interfering RNA (siRNA) (เช่น LNP-PCS-A2, LNP-PCS-B2, ALN-PCS) หรือ antisense oligonucleotides (เช่น ISIS-394814 หรือมีชื่ออื่นว่า PCSK9ASO) และ (3) วิธีการอื่นๆ ที่ยังอยู่ในระยะเริ่มทำการศึกษา เช่น รบกวน autocatalytic intramolecular processing (autocatalytic cleavage) ขณะนี้มียาที่เป็น PCSK9 inhibitors ออกวางจำหน่ายแล้วในบางประเทศเพื่อเป็นยารักษาภาวะ LDL-C ในเลือดสูง ได้แก่ evolocumab และ alirocumab
อ้างอิงจาก:
(1) Verbeek R, Stoekenbroek RM, Hovingh GK. PCSK9 inhibitors: novel therapeutic agents for the treatment of hypercholesterolemia. Eur J Pharmacol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.03.099; (2) Seidah NG, Awan Z, Chrétien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014;114:1022-36; (3) Sheridan C. New class PCSK9 blockers stride into cholesterol market. Nat Biotechnol 2015;33:785-6.
