บทความเผยแพร่ความรู้สู่ประชาชน

อาจารย์ ดร. ภก.อนันต์ชัย อัศวเมฆิน
ภาควิชาเภสัชวิทยา มหาวิทยาลัยมหิดล

โรคข้อเข่าเสื่อมเป็นโรคที่พบได้มากขึ้นในปัจจุบัน มีสาเหตุจากการเสื่อมของผิวข้อเข่าซึ่งเป็นกระดูกอ่อนทำให้ผิวข้อเข่าไม่เรียบร่วมกับน้ำหล่อเลี้ยงในเข่าลดลง ส่งผลให้เกิดการเสียดสีระหว่างข้อเข่าและมีเสียงดังขณะเคลื่อนไหว ในผู้ป่วยที่มีภาวะข้อเข่าเสื่อมรุนแรงอาจเกิดการเจ็บปวดจนเคลื่อนไหวลำบากและทำกิจวัตรประจำวันได้น้อยลง

การฉีดกรดไฮยาลูรอนิคเข้าไปในช่องว่างระหว่างข้อ intra-articular hyaluronic acid (IAHA) หรือเรียกกันทั่วไปว่าการฉีดน้ำเลี้ยงข้อเข่าเทียมในผู้ที่มีภาวะข้อเข่าเสื่อม เป็นการรักษาเพื่อบรรเทาอาการปวดหรือ อาการเข่าอักเสบ จากภาวะข้อเข่าเสื่อมได้ เนื่องจากกรดไฮยาลูรอนิคเป็นสารที่ผลิตเลียนแบบคุณสมบัติน้ำหล่อเลี้ยงข้อตามธรรมชาติ ทำหน้าที่เป็นตัวหล่อลื่นและดูดซับแรงกระแทกให้กับกระดูกอ่อนข้อเข่า ทำให้ข้อเข่ากลับมาใช้งานได้ดีขึ้น การฉีดน้ำข้อเข่านี้จะได้ผลดีในคนที่มีภาวะโรคข้อเข่าเสื่อมระยะแรกไปจนถึงระยะปานกลาง

ลักษณะทางกายภาพภายในข้อเข่า จะเห็นว่านอกจากน้ำในข้อเข่า synovial fluid (SF) และกระดูกอ่อน แล้ว ยังมีชั้นบาง ๆ ที่อยู่ระหว่างกลาง เรียกว่า “Lubricating layer” ซึ่งมี HA เป็นส่วนประกอบเช่นเดียวกับ SF และ Cartilage โดย HA จะทำหน้าที่เป็นแกนกลางที่ให้โมเลกุลอื่นๆ เช่น lubricin มาจับ และเกิดเป็นโครงสร้าง (complex) ที่ให้คุณสมบัติในการหล่อลื่นและรองรับแรงกระแทกเพื่อปกป้อง cartilage ได้ ในข้อปกติ HA ที่พบใน SF จะมีน้ำหนักโมเลกุลอยู่ที่ประมาณ 5-7 ล้านดาลตัน และเป็นโครงสร้างแบบ Linear ที่มีการขดไปมาได้ (entangle) แต่ในผู้ป่วยที่ข้อเสื่อม จะมีน้ำหนักโมเลกุลของ HA ลดลงเหลืออยู่ที่ประมาณ 1 ล้านดาลตัน

กลไกการสร้างและย่อยสลาย HA ในร่างกายถูกควบคุมผ่านตัวรับ receptors ต่างๆ เช่น CD44, TLR (Toll-Like Receptors) เป็นต้น โดย HA จะสร้างขึ้นจากเอนไซม์ HAS (Hyaluronic Acid Synthases) ทำให้ได้น้ำหนักโมเลกุลที่แตกต่างกันไปขึ้นกับเอนไซม์แต่ละไอโซฟอร์มย่อย จากนั้น HA chain ก็จะถูกผลักออกมาอยู่บนผิวเซลล์ หรือเข้าสู่ Extra-Cellular Matrix (ECM) ด้วยกระบวนการ Biological action จากนั้นก็จะถูกย่อยสลายด้วยเอนไซม์ HYAL (Hyaluronidases) และ ROS (reactive oxygen species) เกิดเป็นวงจรเช่นนี้อย่างต่อเนื่อง ดังนั้น exogenous HA ที่ฉีดเข้าไปและมี half-life อยู่ได้แค่เพียง 1-3 สัปดาห์ แต่ให้ผลการรักษาอยู่ได้นานหลายเดือน คำอธิบายของกลไกของ IAHA คงไม่ได้เพียงแค่ mechanical action เท่านั้น แต่จะต้องมีผลทาง Biological action ด้วย ซึ่งปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อ Mechanical และ Biological actions ของ HA ประกอบด้วย

1. น้ำหนักโมเลกุล (Molecular Weight (MW))

เป็นปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อทั้ง mechanical effects คือ MW มีผลต่อ viscosity โดยยิ่งใหญ่ ความหนืดยิ่งมาก และมีความสามารถในการยึดเกาะกับ cartilage ในชั้น lubricating layer ได้ดี ก็จะทำให้ residence time นานขึ้นกว่า MW เล็กๆ ส่วนในด้าน biological effects พบว่า MW ใหญ่จะจับกับ CD44 และส่งผลให้เกิดกระบวนการต่างๆ ที่จะควบคุมให้เกิด joints homeostasis ได้ แต่ MW ที่จับกับ receptors และส่งสัญญาณได้ดี จะต้องไม่ใหญ่จนเกินไป คือ ถ้า MW > 4 ล้านดาลตัน การจับกับ receptors จะเกิดได้เพียงบางส่วนเท่านั้น ซึ่งมีผลทำให้การส่งสัญญาณไปยังเซลล์ เพื่อกระตุ้นให้เกิดกระบวนการสร้าง endogenous HA หรือ Biological processes อื่นๆ ก็จะเกิดน้อยกว่า medium MW ที่เป็นขนาดที่เหมาะสมที่สุด คือ อยู่ที่ประมาณ 800,000 – 2,000,000 ดาลตัน ในทางตรงข้าม หากเป็น low MW การจับกับ receptors จะทำให้เกิดกระบวนการในเชิงกระตุ้น pro-inflammatory cytokine ที่อาจก่อให้เกิดการอักเสบได้

2. แหล่งที่มา (Source)

HA รุ่นแรกๆ มักใช้ animal derived แต่ปัจจุบันเปลี่ยนมาใช้เป็น bacterial fermentation กันมากขึ้น ด้วยเหตุผลทางด้านความปลอดภัยที่ animal derived อาจเกิดผลทาง immunogenicity ได้ รวมถึงเหตุผลสนับสนุนการใช้เทคโนโลยีของ bacterial fermentation ที่สำคัญ ก็คือ สามารถออกแบบการสังเคราะห์ HA ให้ specific มากขึ้น มีความบริสุทธิ์สูงขึ้น เลียนแบบ (mimic) ธรรมชาติมากที่สุด โดยออกแบบผ่านทาง culture medium, culture condition หรือ gene recombination ซึ่ง HA ที่ผลิตได้ก็จะมีความยาวที่ไม่เท่ากัน ซึ่งก็คือ MW นั่นเอง

3. โครงสร้าง (Structure)

โครงสร้างของ HA ธรรมชาติใน SF เป็น linear form และอาจพบการเรียงตัวแบบม้วนพับหรือขดไปมา (chain entanglement) ได้ ด้วยโครงสร้างแบบนี้จึงทำให้มีคุณสมบัติในการอุ้มน้ำได้ดี นอกจากนี้คุณสมบัติการไหล (Rheological properties) จะมีความแตกต่างกันระหว่าง HA ที่มีโครงสร้างแบบ linear กับ cross-linked แม้จะมี MW ใกล้เคียงกันหรือเหมือนกันก็ตาม ซึ่งจากการศึกษาพบว่าคุณสมบัติการไหลของ linear HA จะมีลักษณะใกล้เคียงธรรมชาติมากกว่า cross-linked HAรวมถึงเมื่อพิจารณาการเกิด interface ของ HA กับ cartilage ในชั้น lubricating layer จะพบว่า linear HA ที่มี MW ขนาดพอเหมาะ จะสามารถจับกับ lubricin และ form ตัวเป็น complex ยึดเกาะกับ cartilage ได้ดีกว่า 

4. ความเข้มข้น (Concentration)

ความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นของ HA จะให้ benefit ที่เพิ่มขึ้น ไม่ว่าจะเป็นด้านการลด inflammation และการกระตุ้น homeostasis ดังนั้นการฉีด IAHA เพื่อรักษาโรคข้อเสื่อม คงไม่ได้คาดหวังเพียงแค่ mechanical effects เท่านั้น แต่สามารถคาดหวังผลทาง Biological effects ได้ด้วย เพียงแต่ต้องพิจารณาเลือกใช้โดยคำนึงถึงปัจจัยต่างๆ ข้างต้นที่จะมีผลต่อ Biological action ได้ เพราะผลการรักษาที่ได้ก็จะแตกต่างกันไปด้วย

จากข้อมูลข้างต้น จะเห็นว่า HA ลักษณะแบบใดที่จะให้ Biological effects ได้ ดังนั้นการที่จะทำให้ HA คงคุณสมบัติอยู่ในข้อได้นานขึ้น เพื่อให้เกิดผลทางชีวภาพนานที่สุดก็น่าจะเป็นเป้าหมายในการพัฒนา ซึ่ง ณ ปัจจุบันวิธีที่ง่ายและปลอดภัย คือ การใส่ antioxidants เพื่อลดการเกิด HA depolymerization หรือ HA degradation โดย antioxidant ที่จะใส่เพิ่มไปในตำรับ ควรจะมีความสามารถในการลด HA degradation ได้จริง ปลอดภัย ไม่เป็นพิษ และ ความเข้มข้นที่ใช้ในการลด HA degradation ต้องเหมาะสม เพื่อแทรกตัวเข้าไปอยู่ระหว่างโพรงของ HA chain และช่วย protect HA chain ได้ดีที่สุด ซึ่ง antioxidant นั้นก็คือ Mannitol นั่นเอง

ดังนั้น กล่าวโดยสรุปถึงประโยชน์ของ IAHA มีดังนี้

>> ช่วยปรับ viscosity และ lubricating ability ของ SF ให้ดีขึ้น ซึ่งคุณสมบัติทั้งสองนี้จะแตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับ MW และโครงสร้าง HA

>> ปัจจุบันมีข้อมูลที่แสดงให้เห็นชัดเจนแล้วว่า IAHA ให้ผลทั้งทาง mechanical effects และ Biological effects

>> ประสิทธิภาพของ HA มีความแตกต่างกันไปในผู้ป่วยแต่ละราย ทั้งนี้ขึ้นกับ formulation ของแต่ละผลิตภัณฑ์

>> Formation ที่ต่างกัน เกิดจาก แหล่งที่มาของการผลิต HA, MW, dose ที่ใช้ ซี่งจะส่งผลต่อผลการรักษา (duration of effect)

>> ความสามารถในการ lubricate cartilage มีผลอย่างมากต่อ Clinical outcome นั่นหมายถึง ความสามารถของ HA ที่ฉีดเข้าไป จะต้องอยู่ได้นานพอที่จะแทรกตัวเข้าไปใน lubricating layer ซึ่งเป็นชั้นที่อยู่ระหว่าง SF และ cartilage

>> การเกิด interaction ระหว่าง HA กับ surface จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ viscosity ไปในทางที่ดีขึ้น รวมถึง lubricating ability ด้วยเช่นกัน

>> Biological effects เป็นสิ่งสำคัญที่ปัจจุบันต้องให้ความสำคัญมากขึ้นในการเลือกใช้ IAHA โดยเฉพาะปัจจัยที่จะมีผลต่อการเกิด effects ดังกล่าว นั่นก็คือ MW

>> การเลือก IAHA ควรคำนึงถึงความแตกต่างของผู้ป่วย อาทิ OA phenotype, cartilage ที่เหลืออยู่เพื่อให้ HA เข้าไปกระตุ้นการสร้างได้ เป็นต้น

Image by Freepik

แหล่งอ้างอิง/ที่มา

1. Vishwanath, K., Bonassar, L.J. (2022). Intra-articular Hyaluronic Acid Injections. In: Filardo, G., Mandelbaum, B.R., Muschler, G.F., Rodeo, S.A., Nakamura, N. (eds) Orthobiologics. Springer, Cham. doi: 10.1007/978-3-030-84744-9_8
2. Ghosh P, Guidolin D. Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effects molecular weight dependent? Semin Arthritis Rheum. 2002;32(1):10–37.
3. Bonnevie E, Galesso D, Secchieri C, Cohen I, Bonassar L. Elastoviscous transitions of articular cartilage reveal a mechanism of synergy between lubricin and hyaluronic acid. PLoS One. 2015;10(11):e0143415. 
4. Bonnevie E, Galesso D, Secchieri C, Bonassar L. Frictional characterization of injectable hyaluronic acids is more predictive of clinical outcomes than traditional rheological or viscoelastic characterization. PLoS One. 2019;14(5):e0216702.
5. Bonnevie E, Galesso D, Secchieri C, Cohen I, Bonassar L. Elastoviscous transitions of articular cartilage reveal a mechanism of synergy between lubricin and hyaluronic acid. PLoS One. 2015;10(11):e0143415.