Belumosudil…ROCK2 inhibitor สำหรับรักษา chronic graft-versus-host disease

Graft-versus-host disease (GVHD) เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน (เม็ดเลือดขาว) ในเนื้อเยื่อที่มาจากผู้ให้ยังคงทำงานอยู่ จึงต่อต้านเซลล์ในตัวผู้รับซึ่งเป็นเสมือนสิ่งแปลกปลอม ทำให้อวัยวะหลายอย่างในตัวผู้รับเกิดการอักเสบและ/หรือ fibrosis จนได้รับความเสียหาย เช่น ผิวหนัง ทางเดินอาหาร ตับ ปอด ชั้นเยื่อเมือกของอวัยวะต่าง ๆ นอกจากนี้ยังเกิดกับอวัยวะหรือเนื้อเยื่อในระบบภูมิคุ้มกัน (เช่น ไขกระดูก ต่อมไทมัส) ของผู้รับเอง การเกิด GVHD มักพบเมื่อมีการปลูกถ่ายไขกระดูก (bone marrow transplant) และการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด (stem cell transplant) GVHD ต่างจากปฏิกิริยาการปฏิเสธเนื้อเยื่อ (transplant rejection) ซึ่งกรณีหลังเกิดจากระบบภูมิคุ้มกันในตัวผู้รับไม่ยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายให้ แต่ทั้งสองกรณีล้วนเป็น alloimmunity การเกิด GVHD อาจเกิดขึ้นเร็วภายหลังการปลูกถ่าย (acute GVHD) หรือเกิดขึ้นช้า (chronic GVHD)

ROCK (rho-associated protein kinase หรือ rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase) เป็น serine-threonine kinase พบไอโซไซม์ (isozyme) สองชนิด ได้แก่ ROCK1 และ ROCK2 ซึ่งไอโซไซม์ทั้งสองชนิดล้วนมีบทบาทเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของเซลล์ การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง การงอกของเส้นเลือด และการเกิดโรคหลายชนิด การวิจัยในช่วงหลายสิบปีที่ผ่านมาพบว่า ROCK signaling เกี่ยวข้องกับ proinflammatory response และมีบทบาทในการเกิดโรคต่าง ๆ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคที่เกิดจากเซลล์ประสาทเสื่อม โรคมะเร็ง นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับ GVHD จึงมีการคิดค้นยาที่ยับยั้ง ROCK signaling และเมื่อเร็ว ๆ นี้ ยา belumosudil (KD025) ซึ่งออกฤทธิ์เลือกยับยั้ง ROCK2 ออกวางจำหน่ายแล้วในบางประเทศ สำหรับใช้รักษา chronic GVHD ในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 12 ปีขึ้นไปซึ่งได้ผ่านการรักษาด้วยยาอื่นมาแล้วไม่น้อยกว่า 2 แผนการรักษา ยานี้ผลิตในรูปยาเม็ด ความแรง 200 มิลลิกรัม ขนาดที่แนะนำคือ 200 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง

มีการศึกษาที่สนับสนุนประสิทธิภาพของ belumosudil เป็นการศึกษาแบบ randomized, open-label, multicenter study ในผู้ป่วย chronic GVHD จำนวน 65 คน ที่เคยรักษาด้วยยาอื่นมาแล้ว 2-5 แผนการรักษาและต้องการรักษาอย่างอื่นเพิ่มเติม ให้ belumosudil 200 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง อนุญาตให้ใช้การรักษาแบบประคับประคองและการรักษามาตรฐานที่เคยได้รับอยู่ก่อนแล้วไม่น้อยกว่า 2 สัปดาห์ก่อนเริ่มการศึกษา แต่ไม่อนุญาตให้ใช้ยาชนิดใหม่ในช่วงที่ทำการศึกษา ประเมินผลด้วย overall response rate (ORR) ซึ่งรวม complete response และ partial response จนถึง Cycle 7 Day 1 (28-day treatment cycle) พบว่า ORR เท่ากับ 75% (95% CI = 63-85) ซึ่งมี complete response เท่ากับ 6% และ partial response เท่ากับ 69% ระยะเวลาที่ยาให้ผลในการรักษา (คำนวณตั้งแต่เริ่มเห็นผลการรักษาไปจนถึงเริ่มควบคุมโรคไม่ได้ หรือผู้ป่วยเสียชีวิต หรือต้องใช้การรักษาชนิดใหม่) มีค่ากลางเท่ากับ 1.9 เดือน (95% CI=1.2-2.9) ระยะเวลาที่ยาเริ่มให้ผลในการรักษามีค่ากลางเท่ากับ 1.8 เดือน (95% CI=1.0-1.9) ในจำนวนผู้ที่เห็นผลในการรักษาซึ่งไม่เสียชีวิตและไม่ต้องการรักษาชนิดใหม่เป็นเวลานานไม่น้อยกว่า 12 เดือนนับตั้งแต่เห็นผลการรักษามี 62% (95% CI=46-74) ส่วนผลไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยที่สุด (≥ 20%) ได้แก่ ผลทางห้องปฏิบัติพบค่าผิดปกติ, เกิดการติดเชื้อ, กล้ามเนื้ออ่อนแรง, คลื่นไส้, ท้องเดิน, หายใจลำบาก, ไอ, บวมน้ำ, ภาวะเลือดไหล (hemorrhage), ปวดท้อง, ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก, ปวดศีรษะ, ฟอสเฟตในเลือดลดลง, ลิมโฟไซต์ลดลง, gamma glutamyl transferase เพิ่มขึ้น และความดันโลหิตสูง

อ้างอิงจาก:

(1) Rezurock (belumosudil) tablets, for oral use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4827312, revised: 07/2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214783s000lbl.pdf; (2) Efficacy and safety of KD025 in subjects with cGVHD after at least 2 prior lines of systemic therapy (clinical trials: NCT03640481). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03640481; (3) Hill L, Alousi A, Kebriaei P, Mehta R, Rezvani K, Shpall E. New and emerging therapies for acute and chronic graft versus host disease. Ther Adv Hematol 2018;9:21-46.